為什么抗炎類化合物才是替代飼用抗生素的解決辦法

李長(zhǎng)虹 劉華

摘 要：基于公眾對(duì)抗生素引起細(xì)菌耐藥性的恐懼，減少動(dòng)物生產(chǎn)中預(yù)防性和治療性使用抗生素的壓力正在增加。在動(dòng)物生產(chǎn)中，抗生素是一種成本效益非常高的生長(zhǎng)促進(jìn)劑和健康保護(hù)劑。因此，如果能夠獲得抗生素的有效替代品，畜牧生產(chǎn)者會(huì)很樂(lè)意地減少抗生素的使用量。由于人們對(duì)抗生素生長(zhǎng)促進(jìn)劑（Antibiotic Growth Promoter，AGP）促進(jìn)生長(zhǎng)的確切生理機(jī)制存在誤解，尋找抗生素替代品的進(jìn)展受到了阻礙。迄今為止，AGP的促生長(zhǎng)作用被歸因于其具有的抗菌特性。這是各種解釋中最不可能的，主要的原因是其亞治療劑量的應(yīng)用方式。AGP很可能是通過(guò)直接抑制腸道代謝性炎癥反應(yīng)從而發(fā)揮促生長(zhǎng)作用的。這意味著AGP替代品應(yīng)該是非抗菌的抗炎類化合物，這也可以消除人們對(duì)于細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的恐懼。由于公眾對(duì)動(dòng)物生產(chǎn)中抗菌藥物濫用的反感，替代品最好不要選擇注冊(cè)類藥物，最可行的選擇是植物（提取物）。植物被認(rèn)為是天然的且綠色的，并且富含很多種候選化合物，這些化合物可以利用體外抗炎試驗(yàn)很容易進(jìn)行選擇，隨后進(jìn)行體內(nèi)試驗(yàn)檢測(cè)。據(jù)預(yù)計(jì)，這些化合物將有助于顯著減少動(dòng)物生產(chǎn)中抗生素的使用量，并能保持良好的經(jīng)濟(jì)效益。

關(guān)鍵詞：抗生素；生長(zhǎng)；健康；代謝性炎癥

中圖分類號(hào)：S816 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號(hào)：1001-0769（2018）06-0023-03

公眾對(duì)抗生素在動(dòng)物生產(chǎn)中使用越來(lái)越嚴(yán)重的擔(dān)憂主要受抗生素會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的恐懼所驅(qū)使。這是否會(huì)對(duì)人類構(gòu)成真正的健康風(fēng)險(xiǎn)以及全面禁抗（指低劑量應(yīng)用）是否正確仍處在激烈的爭(zhēng)論之中（Casewell等，2003；Hammerum等，2007；Philips，2007）。有些學(xué)者認(rèn)為，那些已經(jīng)在動(dòng)物生產(chǎn)中得到廣泛使用且對(duì)人類健康的危害明顯很低的抗生素（如四環(huán)素）可以放開(kāi)使用（Cox和Popken，2010）。然而，有人會(huì)問(wèn)為什么人們不愿意在動(dòng)物生產(chǎn)中減少預(yù)防性和治療性抗生素的使用呢？答案很簡(jiǎn)單，即抗生素是動(dòng)物生產(chǎn)中一種成本效益非常高的生長(zhǎng)促進(jìn)劑和健康保護(hù)劑。因此，只有找到了有效的替代品，畜牧生產(chǎn)者才愿意減少對(duì)抗生素的依賴性。有人認(rèn)為，在禁止將抗生素作為生長(zhǎng)促進(jìn)劑使用的某些地方，抗生素的治療性使用量卻在上升（Bengtsson和Wierup，2006；Casewell等，2003）。大家可能會(huì)從下文中得到很好的答案。

1 抗生素替代品

人們尋求抗生素替代品的進(jìn)程因?qū)股厣L(zhǎng)促進(jìn)劑（Antibiotic Growth Promoter，AGP）確切的促生長(zhǎng)生理機(jī)制的誤解而受到了阻礙。迄今為止，AGP的促生長(zhǎng)作用被歸因于它們所擁有的抗菌特性（Dibner和Richards，2005）。在各種解釋中，這是最不可能的，主要原因是其低于治療劑量的應(yīng)用方式。事實(shí)上，基于抗菌理論找到的替代產(chǎn)品（例如益生菌）并不是很成功，甚至已經(jīng)有負(fù)面作用的報(bào)道（EC，2000）。AGP的促生長(zhǎng)作用機(jī)制最有可能是通過(guò)直接抑制腸道炎癥反應(yīng)實(shí)現(xiàn)的。大多數(shù)抗生素都具有在炎癥細(xì)胞中累積的特性（Labro，1998，2000；Van den Broek，1989）。重要的是，許多累積的抗生素會(huì)抑制先天性免疫反應(yīng)。這種相關(guān)的生理效應(yīng)將減弱炎癥反應(yīng)。以下的解釋非常重要：炎性細(xì)胞因子會(huì)導(dǎo)致肌肉組織發(fā)生分解代謝，并可引起食欲下降（Gruys等，2006），炎癥明顯會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的生理耗竭（Humphrey和Klasing，2004）。炎癥常與（傳染性）疾病相伴。雖然后者具有（偶然）相關(guān)性，但人們知之甚少的（?。┠c道代謝性炎癥在畜產(chǎn)動(dòng)物中卻是最重要的。食后出現(xiàn)的正常生理反應(yīng)的程度與日糧能量水平強(qiáng)烈相關(guān)（Margioris，2009），其反應(yīng)程度需要適當(dāng)調(diào)控以避免引發(fā)不良后果，例如肌肉分解代謝和食欲下降。上述反應(yīng)通常經(jīng)所謂的神經(jīng)性抗炎反射（圖1）來(lái)實(shí)現(xiàn)，抗炎反射能夠調(diào)控和抑制腸道炎癥細(xì)胞（Tracey，2002）。

重要的是，我們要認(rèn)識(shí)到這種調(diào)節(jié)機(jī)制可能會(huì)被大量的（高）能量飼料所摧毀。因此，我們很容易理解為什么畜產(chǎn)動(dòng)物處于健康風(fēng)險(xiǎn)之中以及過(guò)度的代謝性炎癥會(huì)阻礙動(dòng)物的生長(zhǎng)（Niewold，2010）。有人可能會(huì)指出，降低日糧的能量水平就可以彌補(bǔ)這一點(diǎn)。然而，這在當(dāng)前高度競(jìng)爭(zhēng)的市場(chǎng)環(huán)境中幾乎是不可行的，這將推遲生豬的屠宰上市時(shí)間，提高與飼喂有關(guān)的成本。相反，抗生素可以通過(guò)減輕代謝性炎癥來(lái)達(dá)到促生長(zhǎng)目的。這反過(guò)來(lái)又說(shuō)明只有那些具有抗炎作用的抗生素才是生長(zhǎng)促進(jìn)劑。在抑制炎癥功能和（過(guò)去）把抗生素用作AGP之間確實(shí)存在一種良好的對(duì)應(yīng)關(guān)系（Niewold，2007），且這種關(guān)系不可能只是巧合。AGP是那些以低于治療劑量使用的抗生素，抗炎是其主要的功能。這類抗生素中的一些也很普遍地用于治療目的。在此情況下，促生長(zhǎng)、抗炎作用可以看作是（受歡迎的）主要輔助功能。這也就解釋了為什么盡管會(huì)產(chǎn)生廣譜的（致?。┘?xì)菌耐藥性，而那些抗生素仍然以治病的目的在使用，例如在荷蘭（Bengtsson和Wierup，2006）和美國(guó)（Cox和Popken，2010）使用的四環(huán)素。而根據(jù)AGP的抗菌假說(shuō)，同樣的細(xì)菌被作為該抗生素的殺菌目標(biāo)。

2 生長(zhǎng)促進(jìn)劑應(yīng)當(dāng)具有抗炎特性

AGP的抗炎假說(shuō)也解釋了為什么非抗生素類抗炎化合物（如乙酰水楊酸）具有類似的促生長(zhǎng)作用，不過(guò)這類化合物需要使用更高的劑量（Xu等，1990）。總之，這意味著AGP的替代品應(yīng)該是非抗生素類抗炎化合物。顯而易見(jiàn)的優(yōu)點(diǎn)是，引起細(xì)菌耐藥性的辯論將變得無(wú)關(guān)緊要。阿司匹林和其他非甾體類抗炎藥可能是候選藥品。然而，公眾對(duì)于動(dòng)物生產(chǎn)中抗生素以及其他藥物濫用都很反感。這意味著抗生素替代品最好不是注冊(cè)類藥品，因?yàn)槲覀兛梢灶A(yù)見(jiàn)立法行動(dòng)的最終結(jié)果。許多（潛在的）飼料成分有抗炎作用，包括氨基酸和脂肪酸（Niewold，2010）。對(duì)于后者，成本可能過(guò)高。最可行的替代品可能來(lái)自植物和植物提取物。植物可以提供更經(jīng)濟(jì)可行的替代品，它被認(rèn)為是“綠色的”，并且包含很多的候選化合物。潛在的抗炎性化合物通過(guò)使用脂多糖激活的巨噬細(xì)胞體外分析方法（Niewold和De Backer，2010；Weut等，2003），用公認(rèn)的AGP——四環(huán)素作為抗炎對(duì)照化合物（D' Agosetint等，1998），來(lái)方便地進(jìn)行篩選。有應(yīng)用前景的化合物隨后可以用于體內(nèi)測(cè)試，或者用被認(rèn)為具有促生長(zhǎng)活性的現(xiàn)有飼料添加劑進(jìn)行抗炎特性測(cè)試，從而揭示其機(jī)理。

茶多酚被認(rèn)為有抗炎特性（Chen等，2006），用仔豬進(jìn)行的飼喂試驗(yàn)證明其在仔豬中的確具有抗炎和促生長(zhǎng)的作用（Deng等，2010）。含有血根堿的提取物已被證明在肉雞中具有促生長(zhǎng)的活性（Vieira等，2008），同時(shí)也被證實(shí)具有體外抗炎活性（Niewold和De Backer，2010）。

我們應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，在體外具有抗炎特性本身是不夠的。為了在小腸中達(dá)到有效濃度，替代品在近端腸道中的吸收應(yīng)該要盡可能的低。某些多酚類物質(zhì)就面臨這個(gè)問(wèn)題（Biasi等，2011），而像丁酸這種短鏈脂肪酸在胃中幾乎會(huì)被完全吸收，這就需要使用抗胃酸膠囊進(jìn)行包被來(lái)確保它們到達(dá)小腸。大約60%的四環(huán)素（Agwuh和MacGowan，2006）以及1%～2%的血根堿（Kosina等，2004）會(huì)在（大鼠）胃中被吸收，因此這兩種化合物可以留下相當(dāng)大的比例到達(dá)小腸，從而發(fā)揮減輕代謝性炎癥的作用。

3 結(jié)論

在畜產(chǎn)動(dòng)物中，藥物促進(jìn)動(dòng)物的生長(zhǎng)和提高它們的健康狀況主要依賴于其具有減輕（代謝性）炎癥的特性。我們可以使用簡(jiǎn)單的體外抗炎測(cè)定法相對(duì)容易地找到AGP的替代品。有人存疑：植物最有可能是性價(jià)比最高的抗炎化合物的來(lái)源，其中多種抗炎化合物已經(jīng)供應(yīng)市場(chǎng)。我們可以預(yù)見(jiàn)，在飼料中應(yīng)用這些抗炎化合物將有助于減少抗生素在動(dòng)物生產(chǎn)中的使用，并保持良好的經(jīng)濟(jì)效益。