抗生素替代品

張江

中圖分類號：S831.5 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號：1001-0769（2018）05-0072-02

4 應(yīng)用某些新化合物和抗菌工藝

4.1 規(guī)律成簇間隔短回文重復(fù)（Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats，CRISPR）

這是一種基于細(xì)菌保護(hù)自身免受噬菌體攻擊策略的基因編輯技術(shù)。研究人員正在將這個系統(tǒng)轉(zhuǎn)移到細(xì)菌體內(nèi)，使細(xì)菌自殺。通常，細(xì)菌通過生成與外源生物特定基因序列相匹配的短RNA序列來檢測和破壞噬菌體等侵入物。這個RNA片段通過引導(dǎo)Cas9酶切割DNA來消滅入侵者。目前研究人員正在設(shè)計(jì)針對特定細(xì)菌基因組的CRISPR序列，一些科學(xué)家正針對耐藥性細(xì)菌基因設(shè)計(jì)CRISPR死亡開關(guān)。

4.2 金屬

銅和銀等金屬是最古老的抗菌劑。公元前四世紀(jì)曾用于治療傷口，更早時候的古代波斯國王使用它們來消毒食物和水?，F(xiàn)在一些研究團(tuán)隊(duì)正在探索使用金屬納米粒子進(jìn)行抗菌治療。金屬可在體內(nèi)累積并產(chǎn)生高毒性，因此其使用可能主要限于皮膚感染的外用軟膏。鎵是一個例外，它對細(xì)菌有毒性，但在人體靜脈注射治療肺部感染時對人體非常安全。初步研究表明，金屬在分解肺部微生物生物膜并改善患者呼吸方面有一定效果。

4.3 益生菌

益生菌是經(jīng)過選擇，可以口服的微生物，劑量足夠時對宿主具有有益作用。益生菌混合物或艱難梭菌非產(chǎn)毒孢子可提供治療或預(yù)防作用，改善臨床治療艱難梭菌相關(guān)性腹瀉和抗生素相關(guān)性腹瀉的效果。

4.4 其他相關(guān)研究

4.4.1 免疫抑制

細(xì)菌感染可導(dǎo)致宿主過度的固有免疫應(yīng)答（從全身炎癥反應(yīng)綜合征到敗血性休克），促炎癥細(xì)胞因子反應(yīng)使宿主的損傷更加嚴(yán)重。結(jié)合使用抗生素和細(xì)胞因子的這種選擇性反應(yīng)，可減少病原體誘導(dǎo)的組織損傷。

4.4.2 抗耐藥性核酸

抗生素抗性基因通常通過轉(zhuǎn)移性質(zhì)粒傳播，特別是在革蘭氏陰性病原體中。有效去除抗性基因可提高細(xì)菌對常規(guī)抗生素的敏感性。

4.4.3 抗菌核酸

學(xué)術(shù)界和生物技術(shù)公司正在研究使用核酸直接殺死細(xì)菌。目前研究處于早期階段，但無論如何，這些方法將持續(xù)進(jìn)行，以支持基礎(chǔ)微生物遺傳學(xué)研究。

4.4.4 脂質(zhì)體富集毒素

病原體通常分泌破壞哺乳動物細(xì)胞的毒素并引起炎癥。研究表明，使用脂質(zhì)體作為結(jié)合毒素的誘導(dǎo)劑，可減少對細(xì)胞的損傷并降低疾病的嚴(yán)重程度。

4.4.4 抗生素降解酶降低耐藥性

抗生素通過腸道排出時，正常腸道菌與抗生素接觸可能產(chǎn)生耐藥性，并誘導(dǎo)艱難梭菌相關(guān)性腹瀉或抗生素相關(guān)性腹瀉。研究表明，口服β-內(nèi)酰胺酶可以破壞糞便中的β-內(nèi)酰胺。不過證明降解酶的臨床效果可能具有挑戰(zhàn)性。

4.4.5 金屬螯合

病原菌需要鋅、錳和鐵離子，以充分表達(dá)其致病性或毒力、促進(jìn)生物膜形成，并提高多種必需酶和金屬-β-內(nèi)酰胺酶活性。金屬螯合可以阻止致病菌的這些關(guān)鍵過程。

4.4.6 α-適配子（Alphamers）

α-適配子是免疫調(diào)節(jié)劑，由與半乳糖-β-1，3-半乳糖基-β-1，4-乙酰氨基葡萄糖抗原決定簇組成，可將內(nèi)源性抗半乳糖抗體重定向至病原體，從而增強(qiáng)免疫清除能力。

4.4.7 P4肽免疫刺激

P4肽是帶有28個氨基酸的化學(xué)合成肽，源于肺炎鏈球菌表面的毒力因子PsaA，可以增強(qiáng)吞噬殺菌能力。P4肽可刺激小鼠肺炎鏈球菌感染疾病模型中調(diào)理吞噬攝取能力和殺傷能力。通過鼻內(nèi)給予P4肽和腹膜內(nèi)給予IgG，小鼠模型100%存活并顯著降低細(xì)菌量。基于P4肽、IgG和抗生素的療法可能是未來有效的治療方案。

4.4.8 掠食細(xì)菌

掠食細(xì)菌可用于控制其他致病性細(xì)菌。已經(jīng)鑒定出多種不同類型的掠食細(xì)菌，其中弧菌及蛭弧菌類（BALOs）尤為有前景。蛭弧菌類是能運(yùn)動的變形菌，專門捕食革蘭氏陰性菌獲取能量和營養(yǎng)成分。許多蛭弧菌類的基因組可編碼多種水解酶（如DNA酶和蛋白酶），這些酶可攻擊細(xì)菌生物膜，這些酶是消化食物所必需的。生物膜降低了細(xì)菌對抗生素的敏感性，因此破壞生物膜非常重要。

5 使用植物抗菌劑、免疫刺激劑及相關(guān)成分

目前，在治療各種動物以及漁業(yè)、園藝和其他相關(guān)應(yīng)用中幾乎使用同類抗菌劑。這種做法值得重新思考。在草食動物的治療中，使用藥用植物的汁和多肉部分，至少可以部分替代抗菌藥物。古代印度及世界各地的醫(yī)藥文獻(xiàn)和實(shí)踐中均推薦了許多植物、植物提取物及天然產(chǎn)物的抗菌作用。許多研究人員對植物的抗菌、免疫刺激和其他相關(guān)效果進(jìn)行了評述，例如植物用于組織和傷口愈合、防腐、皮膚感染和免疫刺激。據(jù)報(bào)道，多種植物提取物具有抗菌活性，不過大多結(jié)果是在體外或?qū)?shí)驗(yàn)動物進(jìn)行測試時取得的。另外許多網(wǎng)站和博客聲稱多種植物、天然產(chǎn)物具有替代抗生素的效力。比如：蘆薈、美國金盞花、熊果、藍(lán)旗鳶尾、牛蒡、甜辣椒、三齒拉雷亞灌木、丁香、白葉藤、松果菊、桉葉油、大蒜、姜、西柚籽提取物、水飛薊、蜂蜜、山葵、杜松、甘草、半邊蓮、毛蕊花、沒藥、旱金蓮、牛至油、商陸根、紅三葉草、鼠尾草、百里香、松蘿、藍(lán)花贗靛、艾草、蔓越莓汁、黃花稔、山麻桿、三葉鬼針草、黃花蒿、黑胡椒、橄欖葉提取物、銀翹、Epi Cor（釀酒酵母干發(fā)酵物）、接骨木果、椰油、連翹、奧勒岡葡萄、冬穿心蓮、麥盧卡蜂蜜、洋蔥、姜黃、肉桂、小豆蔻、羅勒和薰衣草油、斑葉鐘花茶、蜂膠、龍血等。

各種不同植物生成的抗菌化學(xué)物質(zhì)也是其生存競爭進(jìn)化結(jié)果的一部分?？梢约俣ú菟幓蚱渌怀Ｒ娍咕镔|(zhì)的作用機(jī)理與目前使用的抗菌物質(zhì)不同。因此目標(biāo)微生物在進(jìn)化出對這些物質(zhì)的抗性之前，它們必須適應(yīng)這些不同類型的抗菌化學(xué)物質(zhì)。

即使我們能夠成功解決大多數(shù)感染性微生物，以下幾點(diǎn)也需要更加認(rèn)真地考慮，以防今后這些關(guān)鍵因素反復(fù)出現(xiàn)。

（1） 在考慮抗菌物質(zhì)時需要考慮最低的防病要求，如良好的衛(wèi)生習(xí)慣、足夠的公共衛(wèi)生意識、在醫(yī)療服務(wù)機(jī)構(gòu)中建立無菌設(shè)施與環(huán)境、改變不健康的居所和習(xí)慣等。例如，改變貧民窟中貧困生活條件和不衛(wèi)生環(huán)境遠(yuǎn)遠(yuǎn)比使用抗菌藥治療細(xì)菌性疾病重要。

（2） 在不同物種的動物、鳥類、魚類中使用相同的抗菌劑治療疾病以及在農(nóng)業(yè)或園藝作業(yè)中使用同類抗菌劑控制微生物感染值得重新考慮。

（3） 應(yīng)盡量使用生物資源并進(jìn)行生物控制作為抗生素的替代方案?？梢允褂貌煌乃幱弥参?植物提取物治療食草動物的疾病?？蓪τ卸局参锛捌浣M分用作農(nóng)業(yè)和園藝中的生物藥物開展研究。

（4） 保持正確的衛(wèi)生習(xí)慣和營養(yǎng)水平，直接通過食物或間接通過食物鏈降低不同類型毒素進(jìn)入體內(nèi)的速度，通過草藥增強(qiáng)免疫和免疫刺激，降低抗菌劑使用壓力。

參考文獻(xiàn)（略）