無抗時代：維樂妥?不僅僅是仔豬的首選利器

翟恒孝 任文 汪仕奎 吳金龍

摘 要：苯甲酸作為一種潛在的抗生素替代物已經(jīng)被廣泛應用在養(yǎng)豬生產(chǎn)中，它能有效提高豬的生長性能并維持其健康。然而，結(jié)合不同日齡豬的生理特點，傳統(tǒng)觀點認為酸制劑在仔豬上的應用效果更佳，因而苯甲酸的使用最早起源于仔豬，但是苯甲酸在生長肥育豬上的應用數(shù)據(jù)還相對缺乏。因此，本文結(jié)合我們目前對苯甲酸在仔豬和生長肥育豬上的應用研究，總結(jié)了豬分泌酸的特點和相關機理，以及苯甲酸在豬上的應用效果，為苯甲酸在生長肥育豬上的應用提供支持。

關鍵詞：抗生素替代物；苯甲酸；生長肥育豬；仔豬

中圖分類號：S858.5 文獻標志碼：C 文章編號：1001-0769（2018）01-0033-05

眾所周知，仔豬的胃腸道發(fā)育不完善，胃酸分泌不足，因此不能充分地消化日糧中的植物源性蛋白質(zhì)，導致病原微生物在腸道內(nèi)滋生，最終危及動物的健康和正常生長性能。酸化劑不僅能夠補充大量的氫離子，而且具有一定的抑菌殺菌能力，這在仔豬上已經(jīng)得到廣泛共識。酸化劑的使用最早起源于仔豬，Cole等[1]發(fā)現(xiàn)在斷奶仔豬的飲水中添加乳酸能夠提高動物增重和飼料轉(zhuǎn)化率，同時減少十二指腸和空腸中溶血性大腸桿菌的數(shù)量。文獻中也有大量的報導和綜述對有機酸的方方面面進行了探索和歸納，不難想象這些探索和歸納主要集中在仔豬上。帝斯曼公司推出的酸化劑——維樂妥?（苯甲酸）在全球范圍內(nèi)有大量的試驗和數(shù)據(jù)來證明它在仔豬上的有效性，但在生長肥育豬上的數(shù)據(jù)還相對缺乏。本文就苯甲酸在養(yǎng)豬生產(chǎn)中的應用進行總結(jié)和分享。

1 機體分泌酸的特點

1.1 分泌鹽酸的細胞

壁細胞，又稱為泌酸細胞，是能夠分泌鹽酸的胃表皮細胞。如圖1所示，壁細胞位于胃的分泌腺體上。分泌腺體由四個部分組成：凹部、峽部、頸部和底部，壁細胞存在于腺體的各個部分。我們已知曉豬胃黏膜可分為無分泌腺部和有分泌腺部。無分泌腺部較小，位于賁門周圍，又稱為食管部（胃潰瘍發(fā)生的主要部位）。有分泌腺部可分為賁門腺區(qū)、胃底腺區(qū)和幽門腺區(qū)。

壁細胞的研究主要是通過動物模型（如小鼠和兔子）來解決人遇到的一些疾病問題。很多研究表明，胃分泌的鹽酸隨著年齡的增加而不斷減少[3]。據(jù)估計，年齡大于60歲的美國人中大約30%會患有萎縮性腸炎。在這樣情況下，胃酸分泌很少或者幾乎為零。

Karam[2]綜述了壁細胞的一些屬性。筆者認為這些總結(jié)有助于我們理解和推敲豬胃分泌鹽酸可能具有的特點和趨勢，因此對壁細胞的屬性也做簡單的列舉：

（1）壁細胞體積大，分布于腺體的各個部位。據(jù)估計在小鼠的胃黏膜組織中，壁細胞占上皮細胞的16%～21%[4]；（2）遺傳決定了壁細胞具有一定的生命周期。例如在小鼠上，生產(chǎn)一個壁細胞大約需要2 d，其生命周期大約為54 d；（3）位于腺體峽部的干細胞負責生產(chǎn)壁細胞，由此來維系壁細胞的更新?lián)Q代；（4）成熟的壁細胞可以在胃腺體上朝著凹部或者底部兩個方向遷移，但是分泌鹽酸的能力在其遷移過程中不斷減弱；（5）壁細胞的數(shù)量隨著人年齡的增加而增加，但是壁細胞的直徑增加到一定水平后就達到一個平臺期[5]；（6）公鼠去勢會減少壁細胞的數(shù)量和泌酸量，母鼠切除子宮會增加壁細胞的數(shù)量和泌酸量[6]。

以上關于壁細胞的屬性能否簡單地推演到豬上，答案很難揭曉，畢竟在家畜上諸如此類的基礎研究還是微乎其微。盡管如此，我們對胃腺分泌的鹽酸的功能在認識上還是比較統(tǒng)一的，主要表現(xiàn)在以下幾個方面：（1）通過激活胃蛋白酶原轉(zhuǎn)化成胃蛋白酶來協(xié)助蛋白的消化（pH在2.0時該轉(zhuǎn)化的效率最佳）；（2）抵抗口腔攝入的病原菌；（3）抑制小腸中細菌和真菌的生長（在胃酸缺乏癥患者中，25%患者的胃中發(fā)現(xiàn)了結(jié)腸的菌群）；（4）刺激膽汁和胰腺酶的分泌；（5）協(xié)助多種營養(yǎng)素（如一些維生素和微量元素）的吸收。

1.2 豬胃酸的分泌

研究豬胃酸分泌的方法主要有兩種：海登海因小胃和胃插管。由于海登海因小胃技術(shù)獲得的胃液的pH和胰蛋白酶活性顯著低于胃插管技術(shù)，因此海登海因小胃技術(shù)已經(jīng)受到質(zhì)疑[7]。總結(jié)目前關于胃酸分泌的一些結(jié)論，我們可以發(fā)現(xiàn)：（1）皮質(zhì)醇能夠刺激豬在胎兒期胃酸的分泌[8]；（2）在仔豬產(chǎn)后的三周內(nèi)，不成熟的壁細胞逐漸減少，成熟的壁細胞逐漸增加，泌酸功能不斷得到完善[9]；（3）新生仔豬與中大豬相比，泌酸的能力顯著不足（表1），而且從表1中可以看出，蛋白質(zhì)在胃中的水解程度和酸離子的多少息息相關；（4） 吃固體飼料的仔豬比吃奶的仔豬的胃大，而且泌酸能力要強；（5） 豬在商品豬場條件下比在干凈的實驗室條件下分泌的胃酸要少。

2 苯甲酸在豬上的應用效果

2.1 仔豬和酸制劑

當仔豬生長性能差、發(fā)生腹瀉的時候，通常蛋白質(zhì)的消化率會降低，病原微生物激增[10]。而胃腺分泌的鹽酸恰恰可以起到“正本清源”的效果：提高蛋白質(zhì)的消化率和抑制有害微生物的生長。飼料中添加酸化劑可以起到同樣的效果，這就使得小豬日糧中添加酸制劑得到廣泛應用。

Kil等[11]總結(jié)了17個關于酸制劑的動物試驗，其中76%的酸制劑相對于對照組降低了胃的pH，平均改變量為-0.17（圖2）。從圖2中可以看出，酸制劑對胃腸道pH的改變主要發(fā)生在胃，而對其他部位的影響相對較小。雖然-0.17的變化數(shù)值較小，但是背后反映的氫離子的增加卻是驚人的。如胃的pH從2.50降低到2.33，意味著單位體積的胃液中氫離子增加了大約50%。

有機酸可以抑菌也可以殺菌，其主要機理為：非解離的有機酸可以自由地穿透菌膜進入細菌，由于細菌體內(nèi)pH接近7，所以有機酸迅速解離為陽離子（H+）和陰離子（A-）。這個反應能夠降低細菌體內(nèi)的pH，從而抑制了細菌賴以生存的酶系統(tǒng)。一些對pH敏感的腸桿菌由于不能忍受過多的氫離子而被抑制，有些菌甚至在不斷消耗能量（ATP）清除體內(nèi)H+的過程中衰亡[12-13]。當仔豬斷奶時，大量的腸桿菌在腸道中增殖，而乳酸桿菌的數(shù)量受到嚴重抑制[14]。斷奶使得本來泌酸能力不強的仔豬腸道“雪上加霜”，同時為酸制劑的使用創(chuàng)造了更好的機遇。

一些學者認為pKa（解離常數(shù)）高的有機酸更有效。這種理論的基礎主要是弱酸更容易表現(xiàn)為脂溶性（未解離狀態(tài)）；脂溶性更容易讓弱酸穿透菌膜發(fā)揮作用。但是這種理論存在一定缺陷，原因在于pKa雖然被稱為一個常數(shù)，但實際上卻是不斷變化的。它受環(huán)境溫度、離子強度和具體溶劑的影響。水溶液條件下測定的pKa不足以反映有機酸在機體內(nèi)特定生理環(huán)境下的實際情況。我們不能簡單地把化學上的概念來指導我們面對的復雜的生理生化過程。藥物動力學上已經(jīng)有一些很好的模型來預測具體生理環(huán)境下一些藥物（大部分是弱酸或弱堿）的pKa，這是值得我們借鑒的。另外，有機酸抗菌的效力還受到有機酸碳鏈形態(tài)、大小和飽和度的影響[15]。體外模擬試驗表明，和其他有機酸相比，維樂妥?在胃和小腸的環(huán)境下對腸桿菌的殺菌能力有著明顯的優(yōu)勢，見圖3[16]，而試驗中的丙酸、甲酸、丁酸、乳酸、富馬酸、苯甲酸的pKa分別為4.87、3.75、4.82、3.86、3.03和4.20。從這里可以看出，pKa不能簡單地作為預測有機酸抗菌能力的工具。

值得一提的是，苯甲酸在動物體內(nèi)的代謝別具一格。據(jù)推算，日糧中大約89%的苯甲酸被吸收后到達肝臟，在肝臟結(jié)合一分子的甘氨酸后形成馬尿酸（圖4），馬尿酸通過腎臟經(jīng)尿液排出[17]。馬尿酸可以降低糞池里排泄物的pH，阻止氨氣的揮發(fā)，從而改善豬舍內(nèi)的空氣質(zhì)量。圖5顯示的試驗表明，在高蛋白日糧中使用維樂妥?能夠顯著提高馬尿酸的排泄，進而幫助機體分擔排氮的壓力。

2.2 仔豬和維樂妥?

斷奶后2～4周添加有機酸是最有效的，并且這種效果會隨著豬日齡的增加而不斷削弱[18]。酸制劑在生長豬上比在育肥豬上的效果要好[19]。

帝斯曼公司對維樂妥?進行了大量而充足的研究，主要包括苯甲酸的分析檢測方法、體內(nèi)外對病原微生物的抑制作用、胃腸道酸度的變化、苯甲酸在機體內(nèi)的代謝、尿液酸化、馬尿酸排泄、營養(yǎng)素的消化率和存留率以及安全性評價等。我們在仔豬上應用效果的試驗遍布全球，數(shù)量達幾十個，將這些研究結(jié)果進行歸納并統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，維樂妥?對仔豬日增重的平均改善率為10.6%。近些年文獻中已經(jīng)開始了對苯甲酸改善生長性能和促進腸道健康機理方面的探索，目前一些報導的主要機理包括：（1）降低仔豬回腸、空腸和直腸的pH[20]；（2）選擇性地抑制有害菌和改善腸道微生物的多樣性[21-23]；（3）腸絨毛長度增加，空腸的胰蛋白酶、脂肪酶和淀粉酶活性提高[20，23-24]；（4）提高腸黏膜上胰高血糖素樣2肽的分泌和過氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化化物酶的活性[24]；（5）提高干物質(zhì)、能量和其他營養(yǎng)素的消化吸收[25-27]。

帝斯曼（中國）動物營養(yǎng)研發(fā)中心也在試驗場地對維樂妥在仔豬上的應用進行了評估。試驗共選用144頭PIC L1050閹公豬，初始體重為7.1 kg±0.6 kg，末體重為20.0 kg± 2.7 kg，6頭豬一個圈。3個日糧處理組對應3個維樂妥?的添加水平：0、0.3%和0.5%。基礎日糧配方包括：61%玉米、24.5%豆粕、5%魚粉、5%乳清粉、1.5%豆油和其他成分。日糧中不添加抗生素。試驗共持續(xù)28 d，每隔兩周進行稱重和結(jié)料。試驗結(jié)果表明（表2）：隨著維樂妥在日糧中添加水平的增加，仔豬的平均日增重、平均日采食量和28 d末體重得到明顯改善，添加水平和改善水平之間呈現(xiàn)顯著線性相關；多重比較表明，添加0.5%的維樂妥相對于對照組顯著改善了仔豬的平均日增重、平均日采食量和28 d末體重。

2.3 中大豬和維樂妥?

相對仔豬而言，中大豬的胃腸道發(fā)育比較完善，而且分泌胃酸的能力很強。直覺告訴我們在中大豬上添加酸制劑是沒有必要的，可能在投入產(chǎn)出比上也不會行得通。另外，中大豬的試驗費時、費力、費錢，這就使得在中大豬上添加有機酸的試驗不僅數(shù)量上有限，而且規(guī)模也比較小，統(tǒng)計檢驗力小，結(jié)論沒有說服力。雖然有機酸的使用起源于仔豬，但是不斷積累的證據(jù)表明，酸制劑也會有益于生長育肥豬[28]。比如說，在育肥豬上使用有機酸改善了表觀回腸蛋白質(zhì)和氨基酸的消化率[29]和微量元素的消化率[30]。另外生長育肥豬胃中的pH較低，這更有利于讓酸制劑保持未解離的狀態(tài)，從而展現(xiàn)更強的殺菌能力。

帝斯曼（中國）動物營養(yǎng)研發(fā)中心和歐洲的同事在2016年共同開展了在生長育肥豬上添加維樂妥?的研究工作。帝斯曼（中國）動物營養(yǎng)研發(fā)中心代表了一個比較高的生產(chǎn)環(huán)境和管理水平。英國斯佩農(nóng)場則是一個典型的商品化豬場。兩個試驗場地的對比如下。試驗探索了3個維樂妥?的日糧添加水平：0、0.3%和0.5%。日糧中不添加抗生素。兩個場地的結(jié)果比較一致，結(jié)果均表明：生長育肥豬日糧中添加0.3%和0.5%的維樂妥能夠顯著改善平均日增重和試驗末體重；兩個添加水平之間沒有顯著的差異（表3和表4）。

3 小結(jié)

本文圍繞酸制劑和維樂妥?在豬的應用上談及了以下幾個方面：（1）胃黏膜上分泌鹽酸的壁細胞具有一定的生命周期，不斷產(chǎn)生、遷移、衰退、死亡；（2）壁細胞分泌的鹽酸能夠抑制細菌和真菌的生長，幫助飼料中營養(yǎng)物質(zhì)的消化和吸收；（3）隨著豬日齡的增加，胃分泌酸的能力不斷完善，蛋白質(zhì)在胃中的分解也日趨充分；（4）添加酸制劑能夠降低胃的pH，提高蛋白質(zhì)在胃中的水解，具有一定的抑菌殺菌能力，在斷奶前后使用效果最佳；（5）pKa不能有效地預測有機酸在動物機體內(nèi)的抑菌殺菌能力；（6）維樂妥?（苯甲酸）能夠被肝臟有效地吸收，轉(zhuǎn)化成馬尿酸，降低尿液的pH，減少氨氣的釋放；（7）在帝斯曼（中國）動物營養(yǎng)研發(fā)中心的動物試驗表明，日糧中添加0.3%和0.5%的維樂妥?能夠顯著改善仔豬和生長育肥豬的生長性能，在仔豬上0.5%的劑量效果最佳，在生長育肥豬上0.3%和0.5%兩個劑量之間沒有差異。

參考文獻：（30篇，略）