醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑實施備案管理之見解

樊艷霞 郭海波 陸珞 高海鷹 于雅鑫 周婷婷 閻墨

[摘要] 在醫(yī)藥改革的新形勢下，該文對比分析了《關(guān)于對醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑實施備案管理的公告（征求意見稿）》和《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊管理辦法》的不同之處并進(jìn)行對照梳理，關(guān)于申報資料的撰寫、備案管理的實施以及如何更好的做好傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑的備案工作方面進(jìn)行了闡述，以期對醫(yī)療機(jī)構(gòu)申報此類備案事項的實施起到有益作用。

[關(guān)鍵詞] 醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑；傳統(tǒng)工藝；中藥；管理

[中圖分類號] R97 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1672-5654（2018）03（c）-0089-02

《中華人民共和國中醫(yī)藥法》于2017年7月1日正式實施。該法第三十二條指出，僅應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制的中藥制劑品種，向醫(yī)療機(jī)構(gòu)所在地省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門備案后即可配制，不需要取得制劑批準(zhǔn)文號[1]。

為貫徹落實《中華人民共和國中醫(yī)藥法》，國家食品藥品監(jiān)督管理總局起草并頒布了《關(guān)于對醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑實施備案管理的公告（征求意見稿）》（以下簡稱《公告》）。與《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊管理辦法》（以下簡稱《辦法》）相比，《公告》出現(xiàn)諸多變化，該文對《公告》和《辦法》進(jìn)行了對照梳理， 以期對醫(yī)療機(jī)構(gòu)申報此類備案事項的實施起到有益作用。

醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑，是指醫(yī)療機(jī)構(gòu)根據(jù)該單位臨床需要經(jīng)批準(zhǔn)而配制、自用的固定處方制劑[2]。醫(yī)療機(jī)構(gòu)的制劑，應(yīng)當(dāng)是醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床需要而市場上沒有供應(yīng)的品種，需通過所在地的省、直轄市、自治區(qū)藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)后，方可在該機(jī)構(gòu)配制。醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑需由該醫(yī)院醫(yī)生開具處方后，才可以在該醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用，臨床應(yīng)用的醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑必須質(zhì)量檢驗合格。醫(yī)療機(jī)構(gòu)配制的制劑，不得在市場銷售[3]。

傳統(tǒng)工藝配制是指由中藥飲片經(jīng)粉碎或僅經(jīng)水提取制成的固體、半固體和液體傳統(tǒng)劑型、顆粒劑以及由中藥飲片經(jīng)粉碎后制成的膠囊劑，也包括用傳統(tǒng)方法提取制成的酒劑、酊劑[4]。

我國清代以前的中醫(yī)藥學(xué)家，在臨床實踐基礎(chǔ)上，依據(jù)中藥的性能和給藥目的、途徑的不同，把中藥制成有一定規(guī)格的適宜的便于服用及儲存的制劑形式，這種制劑形式即為傳統(tǒng)劑型。它能夠使中藥療效發(fā)揮到最大，不良反應(yīng)減少到最小。

對于劑型的應(yīng)用我國有著悠久的歷史，早在商代開始使用湯劑時，各種劑型就不斷出現(xiàn)了，后漢名醫(yī)華佗在手術(shù)后使用的“神膏”就是現(xiàn)在的軟膏劑。隨著時代的發(fā)展，直到宋代，政府成立了專門機(jī)構(gòu)太平惠民和劑局，將中藥的劑型進(jìn)行系統(tǒng)化整理，使傳統(tǒng)劑型有了質(zhì)的飛躍，很多經(jīng)驗方和劑型均出自此局。傳統(tǒng)劑型比較常見的是丸、散、膏、丹四大類型[5]。新劑型有顆粒、膠囊等應(yīng)用傳統(tǒng)用藥形式，水提、粉碎等工藝，即為傳統(tǒng)工藝，未改變用藥基礎(chǔ)，制成的劑型。現(xiàn)階段醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑普遍使用劑型為：丸劑、散劑、膠囊劑、膏劑及顆粒劑等，只要按照傳統(tǒng)工藝配制的制劑均可申請備案。

1 對《辦法》與《公告》存在的諸多不同點進(jìn)行簡單梳理

1.1 《公告》中將不得備案的情形明確到劑型

《辦法》表述為“市場上已有供應(yīng)的品種”，《公告》為“與市場上已有供應(yīng)品種相同處方的不同劑型品種。”，無論何種劑型只要處方及劑量一致，均不得注冊醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑，《公告》的要求更加明確。另外，《公告》加入了中藥配方顆粒不得備案。

1.2 申報資料的撰寫方面

1.2.1 工藝研究 《辦法》對于“配制工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料”未做細(xì)致要求?！豆妗分泄に囇芯坎糠仲Y料強(qiáng)調(diào)過程控制的理念，要求詳盡提供工藝相關(guān)的研究資料，包括嚴(yán)格工藝篩選研究過程、清晰工藝路線、詳細(xì)的工藝參數(shù)、設(shè)備和參考文獻(xiàn)等資料。

1.2.2 原輔料 《辦法》未要求提交原料資料，僅要求提供輔料相關(guān)資料，《公告》中藥學(xué)研究資料強(qiáng)調(diào)原料重要性，增加原料來源，強(qiáng)化源頭控制、項目內(nèi)容為“原、輔料的來源及藥品標(biāo)準(zhǔn)，包括藥材的基原及鑒定依據(jù)、前處理、炮制工藝、有無毒性等?！?/p>

1.2.3 需報送毒性試驗資料情形 《辦法》規(guī)定處方中的藥味用量超過藥品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的需報送急性毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料和長期毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料?！豆妗肺匆?guī)定處方中的藥味用量超過藥典標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的需要報送相關(guān)資料。

1.2.4 臨床研究 《公告》免去臨床部分研究，調(diào)整醫(yī)療機(jī)構(gòu)在年度報告中提交制劑一年的臨床使用情況材料。因為該類制劑既然已有多年臨床使用歷史，如仍然按《辦法》規(guī)定開展臨床試驗的受試者例數(shù)不少于60例，進(jìn)行臨床研究，其必要性及科學(xué)性有所不足。

1.3 現(xiàn)場核查

《辦法》第十七條省、自治區(qū)、直轄市（食品）藥品監(jiān)督管理部門或者其委托的設(shè)區(qū)的市級（食品）藥品監(jiān)督管理機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)在申請受理后10 d內(nèi)組織現(xiàn)場考察，抽取連續(xù)3批檢驗用樣品，通知指定的藥品檢驗所進(jìn)行樣品檢驗和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)復(fù)核。受委托的設(shè)區(qū)的市級（食品）藥品監(jiān)督管理機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)在完成上述工作后將審查意見、考察報告及申報資料報送省、自治區(qū)、直轄市（食品）藥品監(jiān)督管理部門，并通知申請人。《公告》未提及現(xiàn)場核查相關(guān)內(nèi)容。對于備案實施后是否需要進(jìn)行現(xiàn)場核查，是否需要對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行復(fù)核，暫時沒有明確規(guī)定。

2 備案管理工作之我見

2.1 備案形式

備案形式參照《國產(chǎn)非特殊用途化妝品備案管理辦法》第八條省級食品藥品監(jiān)督管理部門收到國產(chǎn)非特殊用途化妝品備案申請后，對備案資料齊全并符合規(guī)定形式的，應(yīng)當(dāng)當(dāng)場予以備案并于5 d內(nèi)發(fā)給備案登記憑證；備案資料不齊全或不符合規(guī)定形式的不予備案并說明理由[6]。為藥監(jiān)部門提供監(jiān)管基礎(chǔ)信息，為告知性備案，資料當(dāng)天備案后即可上市銷售。醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑備案為省級食品藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)在收到備案資料后，30 d內(nèi)進(jìn)行審查，符合相關(guān)規(guī)定的，相關(guān)備案信息在備案信息平臺予以公開。醫(yī)療機(jī)構(gòu)傳統(tǒng)中藥制劑應(yīng)獲得備案后方可上市銷售，應(yīng)為行政許可備案，簡化原有的審評審批模式。

2.2 備案資料簡化申報資料項目

①不需要在申報備案資料中提交臨床研究相關(guān)資料，備案后醫(yī)療機(jī)構(gòu)需在年度報告中提交臨床使用材料；②要求申報制劑備案的機(jī)構(gòu)提交處方中藥材的基源和鑒定依據(jù)、藥材的前處理及炮制的工藝資料，還應(yīng)提交嚴(yán)格工藝篩選研究過程、清晰工藝路線、詳細(xì)的工藝參數(shù)、設(shè)備和參考文獻(xiàn)等資料；③未規(guī)定處方中的藥味用量超過藥典標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的需要做藥理毒理研究。

為推動無紙化辦公實施進(jìn)程，提高信息化程度，方便醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑備案，除《醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑備案表》的原件需提供的紙質(zhì)資料外，其他都可提交電子化資料。

2.3 備案流程

傳統(tǒng)工藝配制的醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑實施備案管理，申請人將申報資料直接提交省食品藥品監(jiān)督管理部門，經(jīng)審查合格后，予以備案。簡化工作程序，縮短審查時限，使科研更快的實現(xiàn)了成果轉(zhuǎn)化，促進(jìn)了產(chǎn)業(yè)發(fā)展。

2.4 信息公開

審查結(jié)束后，備案結(jié)果在省局醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊備案信息平臺給予公示。信息公開，使更多的群眾由被動的根據(jù)臨床醫(yī)師指導(dǎo)用藥，變?yōu)樘嵩绲孬@知了臨床應(yīng)用效果良好的中藥制劑，變相的對醫(yī)療機(jī)構(gòu)的醫(yī)院特色、?？铺厣辛烁嗟牧私猓谶x擇就醫(yī)用藥提供的一定的保障，更有利于滿足群眾的中醫(yī)藥服務(wù)需求；能夠服務(wù)于臨床需求，有利于提高中醫(yī)臨床療效。

3 做好傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑備案工作的幾點建議

醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑備案管理尚未正式實施，作為藥監(jiān)部門就下一步如何更好地做好備案工作，該文有以下幾點意見。

①及時掌握國家政策導(dǎo)向，做好培訓(xùn)工作。首先做好審查人員對法規(guī)知識的掌握、審評能力的提升培訓(xùn)，其次針對申請單位的注冊人員、專業(yè)技術(shù)人員及科研機(jī)構(gòu)研究人員加強(qiáng)法規(guī)知識、備案流程及相關(guān)指導(dǎo)原則的培訓(xùn)。

②做好咨詢工作新政策的實施，勢必有許多申請人對政策及流程存在疑問，應(yīng)設(shè)定公開咨詢電話，指定專職咨詢?nèi)藛T負(fù)責(zé)答復(fù)相對人的問題。

③加強(qiáng)對制劑研發(fā)過程的幫扶指導(dǎo)。建立制劑研發(fā)過程的全程服務(wù)機(jī)制，優(yōu)化受理程序，落實專人負(fù)責(zé)。提前介入新制劑的研究，跟蹤研發(fā)進(jìn)程，在研發(fā)不同階段進(jìn)行答疑指導(dǎo)，幫助企業(yè)解決技術(shù)審評的有關(guān)問題，符合條件的申請享受優(yōu)先審評政策，推進(jìn)制劑備案速度，幫助企業(yè)盡早實現(xiàn)成果轉(zhuǎn)化，使廣大患者盡早獲益。

④加強(qiáng)研究全過程監(jiān)管。建立覆蓋藥品醫(yī)療器械研究全過程的檢查體系，基于風(fēng)險和審評需要組織開展現(xiàn)場檢查和有因檢查，嚴(yán)肅查處注冊申請弄虛作假行為，切實保障研究數(shù)據(jù)的真實可靠。規(guī)范制劑注冊申報行為，落實申請人主體責(zé)任，申請人對提交資料的真實性、完整性負(fù)責(zé)，檢查中發(fā)現(xiàn)存在真實性問題的，及時立案調(diào)查并依法追究有關(guān)人員責(zé)任。

⑤加大制劑全生命周期監(jiān)管力度，增加抽檢頻率監(jiān)管部門應(yīng)對制劑生產(chǎn)的源頭進(jìn)行監(jiān)管，如：原輔料、藥包材的購進(jìn)、驗收、檢驗，制劑的生產(chǎn)、控制及產(chǎn)品放行、貯存、發(fā)運的全過程進(jìn)行監(jiān)管，加大產(chǎn)品抽檢頻率，以保證產(chǎn)品質(zhì)量可控。

綜上所述，備案管理簡化審評審批流程，確實為老百姓帶來了很大的便利，但并不代表醫(yī)療機(jī)構(gòu)的工作標(biāo)準(zhǔn)降低了，《公告》反而要求醫(yī)療機(jī)構(gòu)更嚴(yán)格、更細(xì)致地做好科研工作。作為監(jiān)管部門要做好醫(yī)療機(jī)構(gòu)對備案管理的認(rèn)知引導(dǎo)，做好對制劑申請人和科研機(jī)構(gòu)的幫扶工作。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 中華人民共和國中醫(yī)藥法[EB/OL].2016-12-26.http：//www.cacm.org.cn/zhzyyxh/hangyeyaowen/201612/ecbf5c0440fc43e78 e251ef8c1dd4157.shtml.

[2] 國家食品藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊管理辦法（試行）（局令第20號）[EB/OL].2005-06-22.http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0237/24518.html.

[3] 中華人民共和國藥品管理法[EB/OL].2015-04-24.http：//www. sda.gov.cn/WS01/CL0784/124980.html.

[4] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局.關(guān)于對醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑實施備案管理的公告（征求意見稿）[EB/OL].2017-07-21.http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0778/175060.html.

[5] 柳劍.中藥的傳統(tǒng)劑型[J].開卷有益：求醫(yī)問藥，2010（6）： 44-45.

[6] 國家食品藥品監(jiān)督管理局.關(guān)于印發(fā)國產(chǎn)非特殊用途化妝品備案管理辦法的通知（國食藥監(jiān)許[2011]181號）[EB/OL].2011-04-21.http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0846/60972_1.html.

（收稿日期：2017-12-31）