質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在藥物口服固體制劑生產(chǎn)中的應(yīng)用

歐陽小鳳

[摘要] 目的 探討質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在藥物口服固體制劑生產(chǎn)中的應(yīng)用。方法 選擇2016年3月—2017年2月作為研究時(shí)段，在此段時(shí)間內(nèi)某企業(yè)口服固體制劑的生產(chǎn)過程中采用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，分析其管理效果。結(jié)果 通過風(fēng)險(xiǎn)管理，口服固體制劑不良事件的發(fā)生率顯著下降，生產(chǎn)質(zhì)量得到提升。結(jié)論 在藥物企業(yè)口服固體制劑生產(chǎn)的過程中實(shí)施質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理可有效地提高生產(chǎn)效率，同時(shí)降低了不良事件的發(fā)生，提升了口服固體制劑的安全性，保證口服制劑生產(chǎn)的質(zhì)量和安全。

[關(guān)鍵詞] 質(zhì)量；風(fēng)險(xiǎn)管理；口服；固體制劑

[中圖分類號(hào)] R7 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1672-5654（2018）03（b）-0033-02

藥品在人們的生活中具有很重要的地位，而且作為一種特殊的商品，其生產(chǎn)過程關(guān)系著人們的健康和生命安全，因此，加強(qiáng)對(duì)藥物的生產(chǎn)和制備，同時(shí)采用科學(xué)有效的管理方法進(jìn)行評(píng)估和控制，以保證藥品的質(zhì)量，同時(shí)也防止對(duì)人們?cè)斐刹涣挤磻?yīng)或者損害。

1 在藥物口服固體制劑生產(chǎn)中質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的內(nèi)容

1.1 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的目的

在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理中，如果其目標(biāo)不明確，這一管理就失去了實(shí)際的意義，成為一種形式，評(píng)價(jià)也缺乏實(shí)際依據(jù)，而目標(biāo)明確就可以提高質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的效果。在藥物口服固體制劑生產(chǎn)中，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的目的是患者服用藥品時(shí)保證藥品的質(zhì)量、安全和療效。通過質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理可以降低藥品流通環(huán)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn)，不讓患者的利益受到影響。因此，在工作中制藥人員要明確藥品與一般的商品不同，它關(guān)系到人們的身體健康，必須要特別重視。

1.2 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的主要內(nèi)容

1.2.1 控制藥品安全 藥物安全的風(fēng)險(xiǎn)管理主要是對(duì)藥品不良反應(yīng)的管理，保證在用藥過程中患者不會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)，因此，進(jìn)行藥物安全的風(fēng)險(xiǎn)管理非常重要。在進(jìn)行藥品研發(fā)、生產(chǎn)制造、流通營銷時(shí)，都要保證其用藥安全，使得患者使用藥品的不良反應(yīng)最小，保證患者的安全。

1.2.2 藥物流通過程中的風(fēng)險(xiǎn)管理 藥物的運(yùn)輸、儲(chǔ)存、分發(fā)和使用等環(huán)節(jié)都屬于其流通環(huán)節(jié)，這是合格藥物出廠后必須經(jīng)歷的過程，也是藥物生命周期中的重要環(huán)節(jié)。因此必須要注重對(duì)藥物流通過程的風(fēng)險(xiǎn)管理，每個(gè)環(huán)節(jié)都要進(jìn)行跟蹤控制。

1.2.3 藥物療效的管理 患者最關(guān)注的一個(gè)問題就是藥物使用的療效，而進(jìn)行藥物療效的風(fēng)險(xiǎn)管理解決的就是這一問題。通過對(duì)藥物療效的管理，保證藥物的可靠有效，實(shí)現(xiàn)用藥的目的，保證藥物可以達(dá)到預(yù)期的效果。

2 口服固體制劑生產(chǎn)過程中存在的風(fēng)險(xiǎn)因素

2.1 硬件設(shè)施設(shè)備不完善

現(xiàn)在藥品生產(chǎn)企業(yè)中都以新版 GMP潔凈級(jí)別要求為標(biāo)準(zhǔn)，包括廠房、設(shè)施、設(shè)備及環(huán)境等均按照要求嚴(yán)格執(zhí)行，而一部分企業(yè)的固體制劑廠房，尤其表現(xiàn)在老廠房的設(shè)計(jì)中，很多不符合新修訂GMP的標(biāo)準(zhǔn)，因此必須要對(duì)相應(yīng)廠房及設(shè)施實(shí)施改造。此外，大多數(shù)固體制劑生產(chǎn)車間所用的生產(chǎn)設(shè)施仍然比較落后，以國產(chǎn)為主，還沒有達(dá)到真正的自動(dòng)化，同時(shí)也不具有先進(jìn)的參數(shù)控制系統(tǒng)，有一部分控制功能調(diào)節(jié)的效果不甚理想，不能保障生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性。另外，檢驗(yàn)用的儀器和設(shè)備，如氣相色譜儀、溶出儀等儀器仍然不夠先進(jìn)，這也是導(dǎo)致檢驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確性與重現(xiàn)性的關(guān)鍵因素。

2.2 物料管理制度不健全

口服固體制劑生產(chǎn)企業(yè)一般情況下會(huì)同時(shí)生產(chǎn)幾個(gè)品種，一些大的企業(yè)甚至生產(chǎn)達(dá)到幾十個(gè)品種，這一類企業(yè)生產(chǎn)用物料種類多、數(shù)量大、而且包裝形式多樣，在一定程度上增加了物料管理的難度。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，物料計(jì)算機(jī)倉儲(chǔ)管理系統(tǒng)以及自動(dòng)化立體庫得到廣泛的應(yīng)用，但很多企業(yè)仍不具備計(jì)算機(jī)系統(tǒng)故障或者其他特殊情況的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，也沒有制定有效的應(yīng)對(duì)措施。很多的生產(chǎn)企業(yè)在選擇原料和輔料供應(yīng)商方面比較單一，沒有其他備選的供應(yīng)商，因此，一旦原有供應(yīng)商出現(xiàn)問題無法在短時(shí)間內(nèi)找到相應(yīng)物料的供應(yīng)商[3-4]。而個(gè)別企業(yè)對(duì)生產(chǎn)質(zhì)量意識(shí)不夠，同時(shí)也疏于管理，使得物料供貨商隨意變更，而藥品質(zhì)量也存在潛在風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 生產(chǎn)管理水平不夠完善

在我國，大部分的藥品生產(chǎn)企業(yè)還不能達(dá)到高要求，仍然停留在實(shí)現(xiàn)質(zhì)量符合標(biāo)準(zhǔn)要求的階段，而且很多企業(yè)在短時(shí)間內(nèi)還不能建立起完善的工藝監(jiān)控體系，尤其是一些關(guān)鍵的工藝參數(shù)，對(duì)于關(guān)鍵質(zhì)量屬性的識(shí)別和控制力度不夠，不能夠?qū)λ幤返馁|(zhì)量提供良好的改進(jìn)動(dòng)力。而且，對(duì)于一個(gè)生產(chǎn)企業(yè)來講，其管理水平也是企業(yè)對(duì)一個(gè)產(chǎn)品或者工藝深入了解的重要方面，很多企業(yè)對(duì)于工藝驗(yàn)證、設(shè)備驗(yàn)證以及計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證等方面與產(chǎn)品工藝有關(guān)的驗(yàn)證理解不夠深入，而且驗(yàn)證的內(nèi)容也不夠全面，很難實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)過程中交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)，在一定程度上影響了產(chǎn)品的質(zhì)量和安全[5-6]。

3 口服固體制劑生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)管策略

3.1 建立健全企業(yè)風(fēng)險(xiǎn)管理制度

生產(chǎn)企業(yè)對(duì)藥品質(zhì)量和安全負(fù)有直接的責(zé)任，而藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)應(yīng)加深對(duì)企業(yè)的了解，同時(shí)可通過政策的宣傳來提高企業(yè)對(duì)藥品質(zhì)量的重視，也可以促使企業(yè)及時(shí)的發(fā)現(xiàn)和分析藥品生產(chǎn)過程中存在的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，從而提高企業(yè)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和控制能力，首先藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)應(yīng)采取措施鼓勵(lì)企業(yè)對(duì)廠房、設(shè)施等方面進(jìn)行升級(jí)改造[7]。以降低設(shè)計(jì)階段存在的藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，而生產(chǎn)企業(yè)在一些項(xiàng)目實(shí)施的過程中也要注意GMP 的要點(diǎn)，并對(duì)GMP 要點(diǎn)進(jìn)行審核和評(píng)估，以保證廠房、設(shè)施及設(shè)備滿足新版GMP的要求和預(yù)期的生產(chǎn)及質(zhì)量要求，從而提高藥品生產(chǎn)的質(zhì)量。

3.2 強(qiáng)化企業(yè)硬件設(shè)施的改造

近年來，新版GMP的實(shí)施在一定程度上督促著各大生產(chǎn)企業(yè)對(duì)生產(chǎn)環(huán)境和生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行強(qiáng)化和改造，因此，為了盡可能地滿足新版GMP的要求，相關(guān)的藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)應(yīng)該采取一些管理措施來促使生產(chǎn)企業(yè)對(duì)生產(chǎn)廠房、設(shè)備等方面進(jìn)行改造和升級(jí)[8]。此外，為了盡可能地降低在設(shè)計(jì)階段對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響，藥品企業(yè)在改造或者擴(kuò)建升級(jí)的過程中要實(shí)時(shí)關(guān)注GMP的變化和要點(diǎn)，同時(shí)，要基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的原則，對(duì)新版GMP的要求展開評(píng)估和審核，以保證廠房、設(shè)施的改造和升級(jí)以及到最后的使用都能全面地進(jìn)行控制，以最大限度地滿足新版GMP的要求，而在這一過程中，藥品監(jiān)管部門有著十分重要的角色[9]。

3.3 加強(qiáng)對(duì)藥品生產(chǎn)的全過程監(jiān)督

因?yàn)榭诜腆w制劑生產(chǎn)企業(yè)涉及的物料種類非常多，這就加大了管理難度，如果在生產(chǎn)過程中企業(yè)可以進(jìn)行科學(xué)有序的管理，就會(huì)控制生產(chǎn)原料中的質(zhì)量問題，提高整個(gè)生產(chǎn)過程的安全性，并保證最終產(chǎn)品的質(zhì)量安全。藥品的質(zhì)量在一定程度上取決于藥品的生產(chǎn)過程，而且通過對(duì)口服固體劑的生產(chǎn)過程中存在的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估可得知，對(duì)于一些關(guān)鍵性的工藝參數(shù)和關(guān)鍵質(zhì)量屬性進(jìn)行監(jiān)控，可有效保證藥品的質(zhì)量。在國內(nèi)，很多藥品生產(chǎn)企業(yè)還不具有很高的質(zhì)量控制水平，因此，有必要為藥品生產(chǎn)企業(yè)提供一些國際制藥企業(yè)的學(xué)習(xí)或者培訓(xùn)的機(jī)會(huì)，可以學(xué)習(xí)國際制藥公司的先進(jìn)設(shè)備和控制管理方式[10]。對(duì)于一個(gè)藥品生產(chǎn)企業(yè)來講，驗(yàn)證的理解和驗(yàn)證整體水平的提升方面也有著非常重要的意義，在口服固體劑的生產(chǎn)中，其生產(chǎn)過程是否受到全程監(jiān)控也是藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)的重點(diǎn)觀察環(huán)節(jié)，藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)可從質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)為出發(fā)點(diǎn)，與藥品生產(chǎn)企業(yè)來共同探討固體制劑的生產(chǎn)過程中可能存在的管理上的漏洞或者風(fēng)險(xiǎn)因素，然后根據(jù)實(shí)際情況向生產(chǎn)企業(yè)提出一些解決的措施。同時(shí)也要嚴(yán)格控制口服固體制劑的生產(chǎn)過程，在日常監(jiān)管中要保證物料的安全，及時(shí)管理生產(chǎn)過程中所有的原材料供應(yīng)商，保證供應(yīng)商可以滿足一定資質(zhì)，使得原料的采購、驗(yàn)收、取樣等各個(gè)環(huán)節(jié)都要進(jìn)行跟蹤管理，避免在生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)出現(xiàn)有質(zhì)量問題的原材料，最終提高口服固體制劑的質(zhì)量。對(duì)于一些類似高活性物料、青霉素類、麻醉藥品等的特殊物料，要根據(jù)規(guī)定的法律法規(guī)進(jìn)行管理，如果發(fā)生問題必須及時(shí)與相應(yīng)責(zé)任人聯(lián)系進(jìn)行處理，防止出現(xiàn)更大的安全事故。

4 討論

綜上所述，對(duì)于國內(nèi)的藥品生產(chǎn)企業(yè)來講，要認(rèn)真對(duì)待生產(chǎn)過程中的每個(gè)環(huán)節(jié)，包括生產(chǎn)、加工等每個(gè)工序的設(shè)備等硬件質(zhì)量，還要注重物料管理制度、生產(chǎn)水平等一系列客觀因素，針對(duì)藥品生產(chǎn)中存在的問題，采取有效的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理不僅可以保障藥品的質(zhì)量，并達(dá)到新版GMP潔凈級(jí)別，同時(shí)也在一定程度上向有關(guān)的藥品監(jiān)管部門證明了一個(gè)企業(yè)的風(fēng)險(xiǎn)處理能力，對(duì)于藥品監(jiān)管部門來講，利用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理辦法可以保證監(jiān)管策略更加的全面和合理，同時(shí)也有助于促進(jìn)監(jiān)管的深入開展。

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（收稿日期：2017-12-20）