納米遞送系統(tǒng)在乳腺癌治療中的研究進(jìn)展

李國慶，焦萍，王瑞芳，張杜娟 （濟(jì)南市婦幼保健院藥劑科，濟(jì)南 250002）

乳腺癌是女性最常見的一種惡性腫瘤，具有極高的發(fā)病率和病死率。目前，除了手術(shù)、放療等手段外，常用的治療方式還有化療、基因治療、光療等。手術(shù)雖然是最直接有效的治療手段，但是其開展條件受到患者的健康狀態(tài)、病情進(jìn)展等諸多方面的影響，并且對患者的身體損耗較大；即使手術(shù)，也需要輔助以其他的治療方式進(jìn)行后續(xù)治療，如放療、化療、基因治療、光療等。但是化療、基因治療、光療等的治療劑往往存在著水溶性、穩(wěn)定性、靶向性差等缺點(diǎn)。因此，如何提高化療、基因治療、光療等的治療效果成為當(dāng)下研究的重點(diǎn)。

納米遞送系統(tǒng)是將藥物等通過物理或化學(xué)手段包載到具有良好分散性的水溶液中，使之形成納米體系，這一技術(shù)手段提高了疏水性藥物的水溶性和穩(wěn)定性，同時也降低了藥物的毒副作用。由此可見，納米遞送系統(tǒng)在化療藥物中的應(yīng)用可能具有極大的優(yōu)勢，也為其他治療手段提供了思路和可能?；诖?，本文綜述了用于乳腺癌治療的納米遞送系統(tǒng)的相關(guān)研究進(jìn)展，以期為乳腺癌的治療藥物開發(fā)和臨床應(yīng)用提供參考。

1 用于藥物治療的納米遞送系統(tǒng)

相對其他治療方法來說，藥物治療具有較高的順應(yīng)性，是目前治療乳腺癌的重要手段之一，但是化療藥物的不良反應(yīng)及耐藥性嚴(yán)重影響了藥物的治療效果。如何提高化療藥物的靶向性、減少其耐藥性，是目前亟須解決的問題。因此，利用納米技術(shù)解決這些問題成為了當(dāng)下制劑研發(fā)的熱點(diǎn)。目前研究者們基于腫瘤微環(huán)境[如低pH值、高谷胱甘肽（glutathione，GSH）和活性氧（reactive oxygen species，ROS）水平等]、腫瘤細(xì)胞膜表面特有蛋白、內(nèi)源性生物膜等，對納米載藥系統(tǒng)進(jìn)行了設(shè)計(jì)，以期使藥物在精準(zhǔn)到達(dá)腫瘤部位后快速釋放，從而發(fā)揮殺傷腫瘤細(xì)胞、保護(hù)正常組織免受損傷的作用。

1.1 基于腫瘤微環(huán)境設(shè)計(jì)的響應(yīng)系統(tǒng)

1.1.1 pH敏感響應(yīng)性系統(tǒng) 基于腫瘤組織低pH值的特性，Zhong等[1]利用具有電負(fù)性的鈍頂螺旋藻通過靜電作用包載了具有正電荷的阿霉素（doxorubicin，DOX），該載藥系統(tǒng)到達(dá)弱酸性的腫瘤組織后即可解離，釋放DOX，從而發(fā)揮抗乳腺癌的目的。Wang等[2]同樣利用靜電作用將紫杉醇（paclitaxel，PTX）吸附在金納米點(diǎn)（gold nanodots，AuNDs）上，再以聚賴氨酸（poly-L-lysine，PLL）為外殼進(jìn)行包覆，制備了AuNDs-PTX-PLL載藥系統(tǒng)。該納米遞送系統(tǒng)具有較好的pH響應(yīng)性，可以在正常組織中保持穩(wěn)定，在腫瘤的弱酸性環(huán)境中靶向釋放，減少了對正常組織的損傷和毒副作用，實(shí)現(xiàn)了智能響應(yīng)給藥。Guo等[3]利用前藥策略制備了具有雙pH響應(yīng)性的納米遞送系統(tǒng)：先將聚賴氨酸的-NH2-用二甲基馬來酸酐進(jìn)行修飾，并通過化學(xué)鍵接合DOX，最后再通過物理方式包載拉帕替尼。該納米遞送系統(tǒng)在正常生理環(huán)境下顯負(fù)電性，當(dāng)其通過高通透性和滯留（enhanced permeability and retention，EPR）效應(yīng)到達(dá)弱酸性的腫瘤組織后，釋放DOX和拉帕替尼，從而發(fā)揮兩藥協(xié)同抑制乳腺癌細(xì)胞生長的目的。Singh等[4]用PTX與氧化銅（CuO）納米粒偶聯(lián)，并用聚3-羥基丁酸酯-co-3-羥基戊酸酯（PHBV）包覆，隨后用聚乙二醇（polyethyleneglycol，PEG）的-NH2-和葉酸（folic acid，F(xiàn)A）進(jìn)行修飾，制得具有pH敏感性的CuO-PTX@PHBV-PEG-FA納米遞送系統(tǒng)。該系統(tǒng)具有良好的穩(wěn)定性、安全性、生物相容性和可分散性，對乳腺癌MCF-7細(xì)胞有細(xì)胞毒性，可產(chǎn)生ROS導(dǎo)致乳腺癌細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激損傷，從而發(fā)揮抑制乳腺癌細(xì)胞生長的作用。由此可見，利用腫瘤組織低pH值的特性來實(shí)現(xiàn)靶向給藥在抗腫瘤藥物研發(fā)中具有重要意義。

1.1.2 GSH和ROS響應(yīng)性系統(tǒng) 利用腫瘤微環(huán)境特有的GSH和ROS過表達(dá)的特性，設(shè)計(jì)GSH和ROS響應(yīng)性系統(tǒng)也是抗腫瘤藥物研究的熱點(diǎn)。比如，Ma等[5]先將PEG和伏立諾他通過具有GSH響應(yīng)性的二硫鍵連接，再進(jìn)一步包載他莫昔芬。該遞送系統(tǒng)所包載的伏立諾他和他莫昔芬，可通過不同的作用機(jī)制，協(xié)同抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖，從而抑制乳腺癌的惡化。Dong等[6]也利用相似的方法，將PEG和PTX通過對硼酸酯芐基進(jìn)行連接，制備了具有ROS響應(yīng)性的PTX前藥系統(tǒng)。該系統(tǒng)極大地提高了PTX的載藥量，體外釋放實(shí)驗(yàn)也證實(shí)該系統(tǒng)具有良好的ROS響應(yīng)性。Tang等[7]將DOX、甘草次酸（glycyrrhetinic acid，GA）和單甲氧基聚乙二醇聚己內(nèi)酯（monomethoxy polyethylene glycol polycaprolactone，MPEG-PCL）用納米沉降法制得M-DOX-GA納米載藥系統(tǒng)。該系統(tǒng)在提高DOX、GA的水不溶性和低生物利用度的同時，還可以在高GSH水平的條件下將兩者釋放到乳腺癌細(xì)胞中，延長其在體內(nèi)的半衰期，從而減少其對正常組織的毒副作用。另外，有研究者將PTX和槲皮素利用超聲法制備了具有pH/GSH雙響應(yīng)性的納米系統(tǒng)。該納米遞送系統(tǒng)可抑制P糖蛋白對PTX的外排作用，從而有效增強(qiáng)PTX在特定區(qū)域的抗腫瘤作用，提高了對PTX耐藥的乳腺癌患者的治療效果[8]。由此可知，利用腫瘤組織特有的GSH和ROS過表達(dá)特性來設(shè)計(jì)的納米遞送系統(tǒng)已逐漸成為了抗腫瘤藥物研發(fā)的新方向。

1.2 溫敏響應(yīng)性系統(tǒng)

不同于上述利用腫瘤組織特有的病理特性，有研究者擬通過構(gòu)建溫敏性藥物遞送系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)藥物的局部釋放和治療腫瘤的作用。比如，Zhang等[9]將免疫調(diào)節(jié)劑雷西莫特包載于含有硫酸亞鐵（FeSO4）的溫敏脂質(zhì)體中，注射給乳腺癌模型小鼠，經(jīng)高溫（42 °C）干預(yù)后，雷西莫特能有效釋放于腫瘤組織中；進(jìn)一步與αPD-1聯(lián)用，能有效抑制腫瘤生長并延長乳腺癌模型小鼠的生存期。Li等[10]將姜黃素包載于脂質(zhì)體中，然后外層包裹上殼聚糖凝膠，形成一種遞送系統(tǒng)。該遞送系統(tǒng)在室溫條件下為液體流動狀，但是在37 °C環(huán)境中可快速凝結(jié)成膠狀。小鼠體內(nèi)乳腺癌復(fù)發(fā)實(shí)驗(yàn)表明，該納米遞送系統(tǒng)能抑制腫瘤切除后乳腺癌的復(fù)發(fā)。該遞送系統(tǒng)有望應(yīng)用于手術(shù)切除的乳腺癌患者，當(dāng)手術(shù)切除乳腺腫瘤后，在手術(shù)部位局部給予該載藥系統(tǒng)，可利用其緩釋作用達(dá)到抑制乳腺癌復(fù)發(fā)的作用。另外，該載藥系統(tǒng)還可避免藥物在其他組織部位的蓄積，從而起到降低毒副作用的效果。

1.3 基于腫瘤細(xì)胞膜表面特有蛋白的納米遞送系統(tǒng)

由磷脂等分子構(gòu)成的納米遞送系統(tǒng)，由于具有與生物膜相似的結(jié)構(gòu)，因此可通過相融作用促進(jìn)藥物進(jìn)入乳腺癌細(xì)胞中[11]。除此之外，很多文獻(xiàn)報(bào)道利用腫瘤細(xì)胞膜表面特有的蛋白，根據(jù)受體-配體相互作用制備了具有主動靶向作用的納米遞送系統(tǒng)，進(jìn)而增加乳腺癌細(xì)胞對藥物的攝取。例如，Landgraf等[12]用親骨轉(zhuǎn)移乳腺癌細(xì)胞表面過表達(dá)的表皮生長因子受體構(gòu)建的喜樹堿納米遞送系統(tǒng)，能通過硅納米顆粒靶向遞送喜樹堿，從而減少乳腺癌轉(zhuǎn)移。Yadav等[13]用大部分乳腺癌細(xì)胞都會過表達(dá)的整合素ανβ3，制備了環(huán)狀RGD修飾的雷洛昔芬殼聚糖納米粒。該納米遞送系統(tǒng)可選擇性地抑制乳腺癌組織的血管生成與腫瘤生長，減少對正常組織的毒副作用。另外，還有研究者分別基于透明質(zhì)酸和聚肽制備了靶向CD44[14—16]和靶向人表皮生長因子受體2[17]的納米遞送系統(tǒng)，這些納米遞送系統(tǒng)均可靶向乳腺癌細(xì)胞，從而發(fā)揮抗乳腺癌作用。由此可見，通過靶向修飾納米遞送系統(tǒng)提高乳腺癌細(xì)胞對藥物的主動攝取作用，也逐漸成為抗腫瘤藥物研發(fā)的新方向。

1.4 基于生物膜的納米遞送系統(tǒng)

隨著生物技術(shù)的發(fā)展，內(nèi)源性生物膜越來越受到研究者的重視。這些生物膜除了具有普通納米遞送系統(tǒng)的優(yōu)勢外，還具有良好的靶向性、相容性，同時能實(shí)現(xiàn)免疫系統(tǒng)的逃逸，避免被巨噬細(xì)胞等清除，因而能提高藥物在腫瘤部位的蓄積并被腫瘤細(xì)胞攝取。由于巨噬細(xì)胞有炎癥趨向性，有研究者利用巨噬細(xì)胞包覆載有PTX和白藜蘆醇的脂質(zhì)體，通過逃避體內(nèi)巨噬細(xì)胞的吞噬作用和巨噬細(xì)胞的腫瘤靶向性能，實(shí)現(xiàn)PTX和白藜蘆醇在乳腺癌組織的蓄積，并進(jìn)一步利用納米遞送系統(tǒng)與腫瘤細(xì)胞膜的相容性，促進(jìn)藥物進(jìn)入乳腺癌細(xì)胞[18]。Gong等[19]將巨噬細(xì)胞膜和4T1乳腺癌細(xì)胞膜融合，然后制備了可遞送PTX的納米遞送系統(tǒng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該遞送系統(tǒng)可有效抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖，并降低其肺轉(zhuǎn)移。另一種免疫細(xì)胞——自然殺傷細(xì)胞也被證實(shí)具有腫瘤靶向性，并被用于奧沙利鉑和1-甲基-D-色氨酸的聯(lián)合遞送，同時自然殺傷細(xì)胞能促進(jìn)M1巨噬細(xì)胞極化，誘導(dǎo)免疫應(yīng)答，提高奧沙利鉑和1-甲基-D-色氨酸的抗乳腺癌效果[20]。血小板是一種具有極低免疫原性并能通過其表面的CD44實(shí)現(xiàn)特異性靶向的細(xì)胞，其結(jié)構(gòu)簡單、無細(xì)胞核、數(shù)量巨大且在體內(nèi)存在時間長，所以也被用于遞送PTX，抑制乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)[21]。紅細(xì)胞膜是一種具有良好生物相容性的天然長循環(huán)載體。有研究者將紅細(xì)胞膜 “偽裝”在二硫化鉬納米片上，給藥物構(gòu)建了天然的保護(hù)屏障，從而提高了該納米片在血液中的生物相容性和保留時間，達(dá)到長循環(huán)的效果，以DOX為模型藥，載藥量可達(dá)98.98%[22]。另外，二硫化鉬具有光熱轉(zhuǎn)換性能，使得該系統(tǒng)同時具備了藥物治療和光療的雙重作用，相信這種多功能納米遞送系統(tǒng)將會為乳腺癌的治療翻開新的篇章。

外泌體是有機(jī)體分泌的一種納米結(jié)構(gòu)，其結(jié)構(gòu)同脂質(zhì)體類似，具有水核和脂層，水核中具有RNA、蛋白質(zhì)等多種活性物質(zhì)，脂層同細(xì)胞膜相似。不同來源的外泌體有不同的生理作用，如紅細(xì)胞來源的外泌體在體內(nèi)具有極長的半衰期，巨噬細(xì)胞來源的外泌體具有免疫應(yīng)答作用和腫瘤靶向作用，腫瘤細(xì)胞來源的外泌體具有潛在的腫瘤誘發(fā)作用和極高的腫瘤靶向性等[23]。因此，研究者利用外泌體的不同特性制備了具有不同作用的納米遞送系統(tǒng)。例如，有研究者分別利用巨噬細(xì)胞[23]和4T1腫瘤細(xì)胞[24]來源的外泌體構(gòu)建了DOX載藥系統(tǒng)，用于治療乳腺癌。這些納米遞送系統(tǒng)均具有較強(qiáng)的腫瘤靶向性，不僅可以增加藥物在腫瘤部位的蓄積并被腫瘤細(xì)胞主動攝取，還可抑制乳腺癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

2 用于基因治療的納米遞送系統(tǒng)

基因治療是指通過導(dǎo)入外源性基因，調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)異?；虮磉_(dá)而達(dá)到治療疾病目的的一種治療方法。基因治療是目前治療乳腺癌的新興手段，包括多種方式，其中基于小干擾RNA（small interfering RNAs，siRNA）的治療方式相對成熟。但是siRNA的聚核苷酸結(jié)構(gòu)極不穩(wěn)定，易被體內(nèi)的核酸酶降解，且難以跨過生物膜，嚴(yán)重影響了基因治療的效果。如何將siRNA高效和安全地遞送到所需組織，提高其治療效果，一直是制劑研發(fā)人員不斷努力的方向。而納米遞送系統(tǒng)的日漸成熟，為siRNA的遞送提供了更多可能性。

2.1 基于陽離子聚合物的納米遞送系統(tǒng)

用于遞送siRNA的載體主要為陽離子聚合物，如最常用的聚乙烯亞胺（polyethyleneimine，PEI）和聚酰胺-胺（polyamidoamine，PMAMA）。Zhao等[25]利用PEI與PEG合成了陽離子PEG-PEI，并將其與靶向血管內(nèi)皮生長因子的siRNA通過靜電作用相結(jié)合，用于乳腺癌的治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該納米遞送系統(tǒng)可有效避免siRNA被血清降解破壞，并可顯著下調(diào)乳腺癌細(xì)胞中血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)，從而發(fā)揮抗乳腺癌作用。有研究者將DOX包載到硅納米結(jié)構(gòu)中，并通過靜電作用將siRNA吸附到硅納米結(jié)構(gòu)中，然后通過協(xié)同作用和逆轉(zhuǎn)多藥耐藥作用發(fā)揮更顯著的抗乳腺癌作用[26—27]。Jin等[28]則將PTX和靶向血管內(nèi)皮生長因子的siRNA聯(lián)用，產(chǎn)生了更顯著的抗乳腺癌作用。PMAMA用于遞送siRNA的策略與PEI相似。例如，Liu等[29]制備合成了苯基硼酸（phenylboronic acid，PBA）修飾的PMAMA，然后將其與兒茶酚修飾的PEG通過硼酸酯鍵連接得到PAMAM-PBA-PEG。該納米遞送系統(tǒng)可遞送保羅樣激酶1siRNA，從而促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231的凋亡。Li等[30]將烷基鏈C14連接到聚酰胺-胺上得到兩親性的C14-聚酰胺-胺，然后將其與硝基咪唑修飾的聚肽聯(lián)合用于遞送靶向細(xì)胞分裂周期蛋白20的siRNA。當(dāng)該系統(tǒng)遞送siRNA到達(dá)低氧的腫瘤環(huán)境中時，疏水性的硝基咪唑轉(zhuǎn)變?yōu)橛H水性的氨基咪唑，導(dǎo)致體系裂解暴露出siRNA，發(fā)揮逆轉(zhuǎn)腫瘤低氧環(huán)境的功能，抑制腫瘤生長，從而起到治療乳腺癌的作用。

2.2 基于天然聚合物的納米遞送系統(tǒng)

除了合成的陽離子聚合物，其他天然來源的聚合物由于具有良好的生物相容性，且易被人體吸收，同樣被用于siRNA的遞送，如糖類、氨基酸、核苷酸及生物膜等。殼聚糖是一種價(jià)廉易得且具有生理活性的多糖，其含有大量的氨基故顯正電性，同時還含有大量可被修飾的羥基，因此被廣泛用于納米遞送系統(tǒng)，尤其是siRNA的遞送[31]。氨基酸中的精氨酸、賴氨酸、組氨酸為堿性氨基酸，帶有正電荷，常被用于制備穿膜肽、靶頭等，可提高納米遞送系統(tǒng)與負(fù)電性細(xì)胞膜的相互作用，因此也常用于siRNA的遞送[32]。Li等[33]利用各種氨基酸制備合成了用于提高靶向性和穿透性的穿膜肽和用于遞送PD-L1 siRNA的聚組氨酸，并將兩者與膽固醇連接得到兩親性的脂質(zhì)聚肽。該兩親性的脂質(zhì)聚肽可以提高免疫細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，從而發(fā)揮治療乳腺癌的作用。核苷酸與siRNA具有良好的生物相容性，也被用于siRNA的遞送，比如pRNA-3WJ（three-way junction of the bacteriophage phi29 derived packaging RNA）結(jié)構(gòu)的核苷酸[34—35]。Zhang等[35]利用3WJ實(shí)現(xiàn)了X-盒結(jié)合蛋白1（X-box-binding protein 1，XBP1）siRNA的遞送，同時分別加入適配體表皮生長因子受體和人表皮生長因子受體2起到靶向乳腺癌細(xì)胞的作用。如前所述，外泌體是一種生物相容性良好且具有靶向作用的生物膜，尤其是腫瘤細(xì)胞來源的外泌體，但是其具有潛在的致癌性，所以有研究者將乳腺癌細(xì)胞來源的外泌體中的內(nèi)容物除掉，得到了外泌體膜，然后用其包覆陽離子化的牛血清白蛋白納米粒和S100A4 siRNA的復(fù)合物[36]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，外泌體膜的包覆作用大大提高了siRNA在肺部的蓄積，從而增強(qiáng)了乳腺癌術(shù)后肺部轉(zhuǎn)移的治療效果。

綜上所述，納米遞送系統(tǒng)可以很好地解決siRNA穩(wěn)定性差、易在體內(nèi)滅活以及靶向性差的缺點(diǎn)，從而極大地提高了siRNA的治療效果。因此，用于基因治療的納米遞送系統(tǒng)在未來腫瘤領(lǐng)域，特別是易復(fù)發(fā)或耐藥的乳腺癌的治療中具有巨大潛力。

3 用于光療的納米遞送系統(tǒng)

光療是一種新興的腫瘤治療方式，根據(jù)作用機(jī)制，光療法可分為光熱療法和光動力療法。前者主要是指具有光熱轉(zhuǎn)化性能的材料在光照條件下將光能轉(zhuǎn)化成熱能，導(dǎo)致作用部位溫度升高，通過破壞蛋白質(zhì)和細(xì)胞膜殺傷細(xì)胞，從而發(fā)揮抗腫瘤作用；后者指光敏劑在光照條件下，將作用部位的O2轉(zhuǎn)化成具有殺傷作用的ROS，從而達(dá)到治療腫瘤的作用。應(yīng)用于乳腺癌治療的方法主要是可見-紅外光療法，該方法的光源穿透能力較強(qiáng)，更易到達(dá)腫瘤部位。由于光熱/光敏劑存在水溶性和靶向性差的問題，如何將其遞送至腫瘤部位，成為了目前研究的熱點(diǎn)。

3.1 基于光熱療法的納米遞送系統(tǒng)

金是良好的光熱劑，常用于光熱療法。例如，Ha等[37]制備了表面粗糙的金三角形納米棱，并用穿膜肽修飾，提高了乳腺癌細(xì)胞對該系統(tǒng)的攝取。為了進(jìn)一步提高金在乳腺癌部位的治療作用，金常與化療藥物聯(lián)用以制備多功能納米遞送系統(tǒng)。例如，有研究者將金與多西他賽聯(lián)用，并在該系統(tǒng)中加入四氧化三鐵（Fe3O4）納米粒，以發(fā)揮磁靶向作用，從而將金和多西他賽靶向于乳腺癌部位，并同時降低多西他賽對其他組織的損傷[38]。除了金以外，有報(bào)道采用了相容性更好且更價(jià)廉易得的碳納米管作為光熱療法的光熱劑[39—40]。Li等[39]將碳納米管與DOX聯(lián)用，并在該系統(tǒng)中加入了具有靶向作用的血小板膜，提高了碳納米管和DOX在乳腺癌部位的蓄積，達(dá)到了更好的抗腫瘤效果。同樣，有研究者將MCF-7乳腺癌細(xì)胞膜加入到碳納米管與DOX的遞送系統(tǒng)中，能靶向乳腺癌部位，提高抗腫瘤作用[40]。其他光熱劑還包括硼二吡咯[41]、新吲哚菁綠[42]、酞菁鋅[43]等有機(jī)染料，這些化合物也顯示了良好的光熱轉(zhuǎn)化性能。除了上述光熱劑與化學(xué)藥聯(lián)用發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用外，Qiao等[43]還在具有光療和化療雙重作用的納米遞送系統(tǒng)中加入了槲皮素前藥，通過抑制MCF-7乳腺癌細(xì)胞中P糖蛋白對DOX的外排作用，逆轉(zhuǎn)MCF-7細(xì)胞的耐藥性，從而提高DOX的抗腫瘤活性。由此可見，在治療乳腺癌的光熱療法中，為了更好地發(fā)揮抗腫瘤效果，研究者一般都是用納米遞送系統(tǒng)同時遞送光熱劑和化療藥物，使其具有光療和化療的雙重作用，達(dá)到了更好的抗乳腺癌作用。

3.2 基于光動力療法的納米遞送系統(tǒng)

光敏劑主要包括卟啉類、葉綠素類、酞菁類等。最常用的卟啉類光敏劑主要是二氫卟吩e6，其在660 nm光照條件下可產(chǎn)生大量ROS，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。但是有限的組織穿透能力限制了二氫卟吩e6的作用效果。為了將其有效遞送到腫瘤組織中，Liu等[44]采用巨噬細(xì)胞膜遞送二氫卟吩e6，同時加入PTX以產(chǎn)生協(xié)同作用，進(jìn)而對乳腺癌細(xì)胞發(fā)揮更好的抑制作用。有研究者用二氫卟吩e6、雷帕霉素和聚多巴胺構(gòu)建了一個納米遞送系統(tǒng)，該系統(tǒng)可有效聚集至腫瘤組織，完成腫瘤消融，同時可抑制乳腺癌的轉(zhuǎn)移[45]。另一種卟啉類光敏劑原卟啉Ⅸ也被用于DOX的聯(lián)合遞送，研究者將兩藥分別包載于脂質(zhì)體的脂層和水核中，從而形成具有光療和化療雙重作用的納米遞送系統(tǒng)[46]。該納米遞送系統(tǒng)可通過破壞乳腺癌MCF-7耐藥細(xì)胞中P糖蛋白的活性，提高對DOX耐藥乳腺癌的治療效果。

吲哚菁綠是一種特別的光敏劑，其既能產(chǎn)生光動力作用又能產(chǎn)生光熱作用，因而在光療中得到了廣泛的應(yīng)用并已被美國FDA批準(zhǔn)上市。Hu等[47]將吲哚菁綠與化藥7-乙基-10-羥基喜樹堿（SN38）通過π-π和疏水作用力結(jié)合，制備了無載體的納米遞送系統(tǒng)。該納米遞送系統(tǒng)避免了因載體材料的使用而導(dǎo)致的毒副作用，吲哚菁綠的加入提高了SN38的水溶性，同時SN38的加入反過來抑制了吲哚菁綠的聚集猝滅，兩者優(yōu)勢互補(bǔ)產(chǎn)生了良好的乳腺癌治療作用。Yi等[48]將吲哚菁綠與具有ROS響應(yīng)性的DOX前藥結(jié)合，制備了同時具有光療和ROS響應(yīng)性的多功能納米遞送系統(tǒng)。該遞送系統(tǒng)在近紅外光的激發(fā)下，不僅能將光能轉(zhuǎn)化為熱能，而且還能產(chǎn)生大量ROS，激活DOX前藥，實(shí)現(xiàn)了光熱、光動力和化療的協(xié)同作用，極大地提高了乳腺癌的治療效果，并降低了DOX的毒副作用。IR825是一種七甲基菁有機(jī)小分子染料光敏劑，與吲哚菁綠相比，IR825的近紅外轉(zhuǎn)換系數(shù)更高。Wang等[49]將PTX和光敏劑IR825包封于轉(zhuǎn)錄反式激活因子（TAT）肽介導(dǎo)的雜化膠束中，形成了PTX/IR825-TAT雜化膠束遞送系統(tǒng)。該遞送系統(tǒng)在生理狀態(tài)下較為穩(wěn)定，在酸性和近紅外激光照射下可快速釋放PTX，達(dá)到了化療和光療協(xié)同的抗乳腺癌作用，且無明顯副作用。除了上述光敏劑外，葉綠素類光敏劑焦脫鎂葉綠酸α己醚[50]和酞菁類光敏劑酞菁衍生物[51]也可與其他藥物聯(lián)用產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤效果。隨著研究的不斷深入，越來越多的光敏劑被用于構(gòu)建納米遞送系統(tǒng)。這些納米遞送系統(tǒng)不僅可以遞送光敏劑，還可以同時遞送化療藥物，使其具有光療和化療的雙重作用，極大地提高了乳腺癌的治療效果。相信在未來的研究中，具有多重作用的多功能納米遞送系統(tǒng)將會成為抗腫瘤藥物研發(fā)的新方向。

4 結(jié)語

乳腺癌的治療除了上述用于藥物治療、基因治療及光療的納米遞送系統(tǒng)外，還有其他治療方法，如磁熱治療、聲動力療法以及放療等的納米遞送系統(tǒng)也有很多文獻(xiàn)報(bào)道。每種治療方法各有優(yōu)勢，通過這些納米系統(tǒng)的遞送，都能使各種治療劑高效準(zhǔn)確地蓄積于腫瘤部位，顯著提高乳腺癌的治療效果，同時降低毒副作用。目前，這些納米遞送系統(tǒng)的藥理作用在細(xì)胞和動物水平得到了證實(shí)，但是真正被應(yīng)用到臨床上的卻很少。在未來的研究中，應(yīng)加快納米遞送系統(tǒng)在臨床上的研究，以期為乳腺癌的治療提供新方法。