再生醫(yī)學(xué)，讓器官“再生”

吳月輝 尹曉宇

日前，34歲的卵巢早衰患者方女士在南京鼓樓醫(yī)院產(chǎn)下健康的男寶寶。這是全球首例干細胞復(fù)合膠原支架治療卵巢早衰臨床研究誕生的嬰兒，標志著我國再生醫(yī)學(xué)技術(shù)治療卵巢早衰研究取得重大突破。

再生醫(yī)學(xué)是目前世界醫(yī)學(xué)研究的前沿。再生醫(yī)學(xué)專家、中科院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所研究員戴建武認為，再生醫(yī)學(xué)的優(yōu)勢在于通過改善再生微環(huán)境，患者借助自身的再生修復(fù)能力引導(dǎo)再生，再生后的組織是人體自身的一部分。將來，隨著再生醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷進步，只要構(gòu)建合適的微環(huán)境，人體組織都有可能進行再生——這也意味著越來越多種類疾病的患者有望從中受益。

讓卵巢早衰的女性重新獲得生育能力

卵巢早衰是指女性40歲之前由于多種病因出現(xiàn)卵巢功能衰竭，在育齡女性中發(fā)病率超過1%，近年來發(fā)病率上升，并且出現(xiàn)年輕化的趨勢。

南京鼓樓醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心主任孫海翔說：“因為這類患者在月經(jīng)周期中沒有優(yōu)勢卵泡活動，無法取得卵子，即使通過輔助生殖技術(shù)也很難實現(xiàn)受孕。因此，解決這些患者不孕的關(guān)鍵就在于如何挽救卵巢功能。目前雌孕激素替代治療是治療此類疾病的常規(guī)方法，但收效甚微?！?/p>

2015年，戴建武再生醫(yī)學(xué)研究團隊與南京鼓樓醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心合作，在國際上率先開展了臍帶間充質(zhì)干細胞卵巢內(nèi)移植治療卵巢早衰合并不孕癥臨床研究。此項臨床研究在通過醫(yī)院倫理審查、國家衛(wèi)計委備案后，成為我國實行干細胞臨床研究備案制度后首批備案的8個干細胞臨床研究項目之一。

為了攻克這個難題，戴建武團隊設(shè)計了可注射智能型膠原支架材料用于卵巢功能再生。

戴建武說：“我們讓臍帶間充質(zhì)干細胞附著在可降解的膠原支架材料上，然后利用支架幫助干細胞定植、分化，激活原始卵泡，修復(fù)早衰的卵巢，從而使卵巢早衰的女性能夠重新獲得生育的能力?！?/p>

2015年12月，孫海翔臨床團隊為方女士實施了干細胞卵巢內(nèi)移植術(shù)，術(shù)后復(fù)查發(fā)現(xiàn)，卵巢血流有明顯改善。2016年她又兩次接受移植術(shù)。2017年5月，方女士經(jīng)檢查確認恢復(fù)卵巢大卵泡活動，并實現(xiàn)自然受孕。之后，經(jīng)醫(yī)院隨診，母親和寶寶都很健康。最終，方女士于2018年1月12日成功分娩，產(chǎn)下一名5斤9兩、49厘米長的健康男嬰。

據(jù)介紹，兩年來，干細胞卵巢內(nèi)移植手術(shù)臨床研究已入組患者23人，隨訪發(fā)現(xiàn)9位患者有優(yōu)勢卵泡活動。其中，已有兩位患者獲得臨床妊娠，另有兩位患者已經(jīng)獲得可移植胚胎。鼓樓醫(yī)院院長韓光曙表示，高齡婦女卵巢功能低下及卵巢抗衰老也有望通過該技術(shù)實現(xiàn)。

修復(fù)子宮內(nèi)膜損傷，解決不孕不育問題

此前，戴建武團隊利用再生醫(yī)學(xué)技術(shù)在子宮內(nèi)膜修復(fù)方面就已取得突破。

2014年7月17日，用自身骨髓干細胞復(fù)合膠原生物支架修復(fù)子宮內(nèi)膜之后，一名產(chǎn)婦在南京鼓樓醫(yī)院成功產(chǎn)下一名健康男嬰，這也是世界上第一例在干細胞修復(fù)子宮內(nèi)膜技術(shù)下誕生的嬰兒。同年10月30日，第二例嬰兒又成功分娩。這標志著該技術(shù)具有充分的臨床可行性，是世界再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重大突破。

據(jù)統(tǒng)計，我國的不孕患者數(shù)超過5000萬人，其中20%～40%是由于子宮內(nèi)膜損傷所引起的。

南京鼓樓醫(yī)院副院長、婦產(chǎn)科專家胡婭莉說：“受到損傷的子宮內(nèi)膜會出現(xiàn)明顯的瘢痕化供血不足，造成胚胎無法在子宮內(nèi)膜上著床，讓很多婦女喪失了生育能力?！?/p>

成功產(chǎn)下第二例嬰兒的張敏就是這樣一位患者，她第一次懷孕流產(chǎn)后輸卵管梗阻，曾在當?shù)蒯t(yī)院做試管嬰兒，但胚胎未能著床。流產(chǎn)清宮后，她的子宮內(nèi)膜嚴重受損，3/4的宮腔面積發(fā)生粘連，70%的面積瘢痕化。

“解決這部分患者不孕的關(guān)鍵，是如何使子宮內(nèi)膜實現(xiàn)功能性修復(fù)?！贝鹘ㄎ湔f。

從2007年開始，戴建武團隊研發(fā)智能膠原生物支架引導(dǎo)子宮內(nèi)膜再生。在做了大量研究和動物實驗后，該團隊于2014年與南京鼓樓醫(yī)院胡婭莉團隊合作，開展子宮內(nèi)膜再生臨床試驗。研究團隊通過提取患者自身骨髓干細胞，附著在可降解的生物支架材料上，用支架材料的孔隙和干細胞的分化功能完成內(nèi)膜組織的再生，結(jié)合傳統(tǒng)宮腔鏡的改進，實現(xiàn)了受損子宮內(nèi)膜的功能性修復(fù)。

戴建武說：“具體來說，就是醫(yī)生將從病人骨髓中提取出的骨髓干細胞附著在一種‘膠原膜上，并將‘膠原膜卷在一根尿管上伸入患者的子宮，再通過向尿管灌水使‘膠原膜撐開，貼在子宮壁上，使干細胞可以在子宮壁上進行內(nèi)膜再生。這種‘膠原膜是可以降解的材料，留在體內(nèi)也不會對人體產(chǎn)生危害。”

戴建武說，手術(shù)效果大大超出了他的預(yù)想?！斑@些懷孕的患者多是在手術(shù)后4個月左右就有了好消息，這證明她們受損的子宮內(nèi)膜已經(jīng)在干細胞幫助下實現(xiàn)了再生?！?/p>

“不僅自體的骨髓干細胞可以用，我們還在研究能否使用異體的臨床級臍帶間充質(zhì)干細胞來做類似手術(shù)?！贝鹘ㄎ浔硎?。目前，臍帶間充質(zhì)干細胞治療的臨床研究也已開展，已有多名受試者成功妊娠并生育健康嬰兒。使用臨床級間充質(zhì)干細胞不僅能大大減輕患者的痛苦，手術(shù)時間也將由原來的3小時縮短為1小時左右。他預(yù)計，等技術(shù)更加成熟后，通過修復(fù)子宮內(nèi)膜來解決不孕不育，花費可能會少于做試管嬰兒。

有效促進急性脊髓損傷患者損傷修復(fù)

近百年來，脊髓損傷修復(fù)，一直是世界性臨床醫(yī)學(xué)難題。在中國，就有超過200萬的脊髓損傷患者等待救治。

戴建武介紹，脊髓損傷后由于損傷及其繼發(fā)的一系列病理生理反應(yīng)，在損傷部位形成抑制神經(jīng)再生的微環(huán)境，導(dǎo)致?lián)p傷平面以下感覺及運動功能喪失，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，給家庭和社會造成沉重負擔，但一直缺少有效的治療方法。

直到再生醫(yī)學(xué)的興起，才為脊髓損傷的治療帶來了希望。經(jīng)過10余年的努力，戴建武團隊在2015年取得了重要突破。他們提出了以生物材料為基礎(chǔ)構(gòu)建適合脊髓再生的微環(huán)境，促進神經(jīng)干細胞定向神經(jīng)元分化，引導(dǎo)神經(jīng)再生的脊髓損傷再生修復(fù)的科學(xué)策略。

戴建武說：“我們把干細胞‘種在膠原蛋白做成的支架材料上，然后把支架移植到脊髓損傷部位。之所以用支架‘固定，是因為如果單把干細胞放進去，它可能會通過腦脊液和血液‘跑到全身各處，很難集中在受損部位發(fā)揮作用。此外，支架還能起到連接作用——兩端好的神經(jīng)組織能夠通過支架實現(xiàn)‘橋接，這樣支架上事先‘種好的干細胞就能完成修復(fù)?！?/p>

這年4月，戴建武團隊在中國武警腦科醫(yī)院順利完成了首例神經(jīng)再生膠原支架治療急性完全性脊髓損傷臨床手術(shù)。此后，首例腰段脊髓損傷受試者經(jīng)過一年的康復(fù)，運動功能方面得到顯著改善：可在支具的輔助下通過髖關(guān)節(jié)的活動行走，生活自理能力顯著提高。

“手術(shù)后經(jīng)過一年的康復(fù)，受試者下肢肌力明顯增強，髖關(guān)節(jié)的活動功能大幅度改善，能夠準確感知到小便，初步開始感知大便。此外，2015年9月進行手術(shù)的頸段損傷受試者，經(jīng)過一年多的康復(fù)，目前大、小便感覺及運動功能均大幅度改善，生活自理能力明顯提高。”戴建武說，“目前的臨床研究表明，神經(jīng)再生膠原支架可有效促進急性脊髓損傷患者損傷修復(fù)，實現(xiàn)了我國在生物材料移植治療急性完全性脊髓損傷臨床研究中的重大突破。”

戴建武表示，再生醫(yī)學(xué)研究及產(chǎn)品轉(zhuǎn)化在我國已取得長足進展，但仍存在不少瓶頸。比如，干細胞產(chǎn)品的政策監(jiān)管需要更適于產(chǎn)業(yè)化進程；干細胞的制備、臨床研究及轉(zhuǎn)化需要建立科學(xué)合理的技術(shù)標準體系等。這些問題需要政府監(jiān)管部門與科研、臨床工作者共同推進解決。隨著多學(xué)科的不斷交叉融合，以干細胞和生物材料為核心的再生醫(yī)學(xué)技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的科研、轉(zhuǎn)化與應(yīng)用將越來越向縱深方向發(fā)展。這不僅可以通過體內(nèi)引導(dǎo)組織再生，修復(fù)因老化、生病、受損造成的不健康組織或器官，將來還有望實現(xiàn)體外人體組織器官制造。