烏司他丁對老年胸腔鏡輔助肺葉切除患者免疫功能及認(rèn)知功能的影響

龍 謙 羅 猛 許 川 劉 迪 金 星 劉 波 胡 劍

(貴州省人民醫(yī)院胸外科，貴州 貴陽 550002)

既往研究證實〔1,2〕，腫瘤患者的免疫功能受到明顯的抑制，而手術(shù)治療中，麻醉劑可通過激素影響患者的免疫系統(tǒng)，從而抑制機(jī)體的免疫功能，患者的免疫功能受到抑制是引起認(rèn)知功能障礙的重要危險因素。老年人由于身體功能下降，普遍存在免疫力低下的情況，因而胸腔鏡輔助肺葉切除術(shù)中保護(hù)老年患者的免疫功能尤為重要，其在一定程度上決定了手術(shù)的成敗。烏司他丁可有效減輕手術(shù)引起的組織損傷，其在減輕手術(shù)對器官功能及實質(zhì)性損傷方面的功效已被臨床所證實〔3〕。但有關(guān)烏司他丁用于胸腔鏡輔助肺葉切除術(shù)的報告較少，而關(guān)于對老年患者免疫功能及認(rèn)知功能的影響的研究更為罕見。本研究采用隨機(jī)試驗探討烏司他丁對老年胸腔鏡輔助肺葉切除患者免疫功能及認(rèn)知功能的影響，以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2015年1月至2017年8月在貴州省人民醫(yī)院擬行胸腔鏡輔助肺葉切除術(shù)的肺癌患者66例為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為烏司他丁組和對照組，每組33例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)前明確診斷為肺癌，術(shù)中留取組織標(biāo)本術(shù)后病理證實；(2)經(jīng)胸腦CT、腹部B超及骨掃描等檢查證實無病灶轉(zhuǎn)移及無轉(zhuǎn)移跡象，腫瘤僅存在于一側(cè)肺葉；(3)一般資料完整，年齡≥60歲，術(shù)前卡氏(KPS)評分≥80分；(4)美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(ASA)分級為Ⅰ～Ⅱ級，術(shù)中需單肺通氣。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有嚴(yán)重視力障礙、腦外傷、腦血管意外、肺氣腫及慢性支氣管炎病史者；(2)有精神疾病、房顫病史及存在溝通障礙者；(3)長期服用鎮(zhèn)靜劑及抗抑郁藥物者；(4)未完成本研究中所有調(diào)查項目者。烏司他丁組：男20例，女13例；年齡60～84歲，平均(70.62±3.78)歲；體質(zhì)指數(shù)(BMI)(22.53±1.04)kg/m2；ASA分級：Ⅰ級15例，Ⅱ級18例；病理分型：腺癌9例，鱗癌16例，肺泡癌5例，其他3例；TNM分期：Ia期3例，Ⅰb期9例，Ⅱa期6例，Ⅱb期15例；腫瘤最大徑(3.43±1.06)cm；基礎(chǔ)疾病：高血壓11例，糖尿病9例。對照組：男22例，女11例；年齡60～82歲，平均(69.76±3.71)歲；BMI(22.64±1.01)kg/m2；ASA分級：Ⅰ級17例，Ⅱ級16例；病理分型：腺癌8例，鱗癌15例，肺泡癌6例，其他4例；TNM分期：Ⅰa期5例，Ⅰb期7例，Ⅱa期7例，Ⅱb期14例；腫瘤最大徑(3.36±1.08)cm；基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?0例，糖尿病10例。兩組患者的性別、年齡、BMI、ASA分級、病理類型、TNM分期、腫瘤最大徑、基礎(chǔ)疾病等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。所有患者簽署知情同意書，研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2方法

1.2.1麻醉及手術(shù)方法 兩組患者術(shù)前均做常規(guī)準(zhǔn)備，入室后常規(guī)監(jiān)測心電圖、血壓、腦電雙頻指數(shù)、血氧飽和度和心率等，建立上肢靜脈通道，均行雙腔氣管內(nèi)插管全身麻醉，術(shù)中單肺通氣。依次注射枸櫞酸舒芬太尼注射液(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20054171，規(guī)格50 μg：1 ml)0.1～0.5 μg/kg、苯磺順阿曲庫銨(上海恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20061298，規(guī)格25 mg)0.3～0.6 mg/kg、依托咪酯注射液(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H32022379，規(guī)格10 ml：20 mg)0.3 mg/kg進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)，3 min后在胸腔鏡下插管，調(diào)整導(dǎo)管于適合的位置，誘導(dǎo)完成后行右頸內(nèi)靜脈穿刺置管。所有患者均行胸腔鏡肺葉切除術(shù)〔4〕，于腋中線第7肋間做1 cm左右的切口為觀察孔，于腋前線第4肋間(上葉切除者)或第4、第5肋間(下葉切除者)做4～5 cm的切口為操作孔，常規(guī)處理肺靜脈、葉間裂、肺動脈、支氣管及縱隔淋巴結(jié)。術(shù)中每分鐘吸入吸入用七氟烷(Ltd，注冊證號H20150020)使七氟烷濃度維持在1%～3%，注射用鹽酸瑞芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20030197，規(guī)格2 mg)用0.9%氯化鈉注射液稀釋為25 μg/ml后以每分鐘0.3 μg/kg的速率靜脈泵注射維持麻醉，縫皮時停用七氟烷和瑞芬太尼，靜脈注射氟比洛芬酯(北京泰德制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20041508，規(guī)格5 ml：50 mg)50 mg和芬太尼0.1 mg，術(shù)后常規(guī)鼻導(dǎo)管吸氧48 h。烏司他丁組麻醉誘導(dǎo)前給予烏司他丁(廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040506，規(guī)格2 ml：10萬單位)20萬U溶于50 ml生理鹽水靜脈泵注射，術(shù)中以10萬U/h的速度靜脈泵注射直至患者離開手術(shù)室，對照組給予等劑量的0.9%氯化鈉注射液。

1.2.2評價方法 于麻醉誘導(dǎo)前(T0)、術(shù)后1 d(T1)、術(shù)后3 d(T2)和術(shù)后5 d(T3)進(jìn)行評價：采用簡易智力狀態(tài)檢查量表(MMSE)評估認(rèn)知功能，MMSE包括18個條目共30個評條，答對一個評條計1分，錯或不答0分，總分0～30分，MMSE總分≥27分為正常，≤26分表示有認(rèn)知功能障礙〔5〕。用一次性注射器抽取2 ml空腹靜脈血，乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝并6 h內(nèi)完成處理，采用SemiBio?CD系列細(xì)胞檢測玻片(由上海匯中生物科技有限公司研制，規(guī)格20人份/盒)測定外周血T淋巴細(xì)胞亞群(包括CD3+、CD4+和CD8+)細(xì)胞數(shù)量，取20 μl EDTA抗凝全血，加入磷酸鹽緩沖液(PBS)380 μl稀釋，吸取稀釋后的血樣本5 μl滴入玻片區(qū)域中央，于20～30℃下孵育40 min，其余步驟嚴(yán)格按照玻片說明書進(jìn)行操作，采用SemiBio?系列細(xì)胞自動計數(shù)儀自動計數(shù)抗體包被區(qū)所有CD3+、CD4+和CD8+細(xì)胞數(shù)量。

1.3觀察指標(biāo) (1)一般情況：比較兩組手術(shù)時間、麻醉時間、術(shù)中出血量、輸液量及術(shù)后住院時間等手術(shù)一般情況。(2)免疫功能：比較兩組T0、T1、T2和T3時間點(diǎn)的CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+比值水平。(3)認(rèn)知功能：比較兩組T0、T1、T2和T3時間點(diǎn)MMSE評分情況。(4)不良反應(yīng)：記錄兩組術(shù)中及術(shù)后(住院期間)低氧血癥、低血壓、心動過緩、術(shù)后鎮(zhèn)痛不全等不良反應(yīng)的發(fā)生率。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS18.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行t及t檢驗。

2 結(jié) 果

2.1兩組手術(shù)一般情況比較 兩組手術(shù)時間、麻醉時間、術(shù)中出血量、輸液量及術(shù)后住院時間等手術(shù)一般情況比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組手術(shù)一般情況比較

2.2兩組免疫功能變化情況比較 T0時間點(diǎn)：兩組CD3+、CD4+、CD8+細(xì)胞水平及CD4+/CD8+比值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。T1時間點(diǎn)：兩組CD3+、CD4+細(xì)胞水平及CD4+/CD8+比值較T0時間點(diǎn)顯著降低(P<0.05)，但烏司他丁組與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。T2時間點(diǎn)：CD3+、CD4+細(xì)胞水平及CD4+/CD8+比值對照組較T0時顯著降低(P<0.05)，烏司他丁組與T0時間比較無顯著變化(P>0.05)，烏司他丁組顯著高于對照組(P<0.05)。T3時間點(diǎn)：烏司他丁組CD3+、CD4+細(xì)胞水平及CD4+/CD8+比值高于對照組(P<0.05)，兩組與T0時間點(diǎn)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組CD8+細(xì)胞水平術(shù)后各時間點(diǎn)與T0時間點(diǎn)、烏司他丁組與對照組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.3兩組各觀測時間點(diǎn)MMSE評分比較 兩組T0時間點(diǎn)MMSE評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；烏司他丁組T2、T3時間點(diǎn)MMSE評分與T0時間點(diǎn)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組T1時間點(diǎn)、對照組T2和T3時間點(diǎn)MMSE評分較T0時間點(diǎn)顯著降低(P<0.05)；烏司他丁組T1、T2、T3時間點(diǎn)MMSE評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

2.4兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組術(shù)中及術(shù)后住院期間均未發(fā)生低氧血癥，兩組低血壓、心動過緩、術(shù)后鎮(zhèn)痛不全等不良反應(yīng)的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。所有發(fā)生不良反應(yīng)的患者經(jīng)對癥處理后緩解。

表2 兩組T淋巴細(xì)胞亞群水平比較

與對照組比較：1)P<0.05；與本組T0時間點(diǎn)比較：2)P<0.05

表3 兩組MMSE評分比較分，n=33)

組內(nèi)與T0時間點(diǎn)比較：1)P<0.05

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生比較〔n(%)，n=33〕

3 討 論

肺葉切除術(shù)中通常需要單肺通氣，而單肺通氣可導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)通氣血流比失調(diào)，引起動脈血氧含量水平降低，使炎癥反應(yīng)活性增加，增加了認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率〔6〕。較傳統(tǒng)的開胸肺葉切除術(shù)而言，胸腔鏡肺葉切除術(shù)手術(shù)過程中不需要撐開肋骨，所有操作均在腔鏡下完成，具有手術(shù)創(chuàng)傷小、手術(shù)時間短、術(shù)后疼痛程度低、并發(fā)癥少、術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)勢，被廣泛應(yīng)用于肺癌的臨床治療中〔7〕。然而手術(shù)麻醉、切口創(chuàng)傷電凝及超聲刀等器械的運(yùn)用，仍會對機(jī)體的生理及免疫功能造成較大的影響。因而在老年患者胸腔鏡肺葉切除術(shù)中，采取有效干預(yù)措施降低炎癥反應(yīng)、維持機(jī)體免疫平衡的意義的重大。烏司他丁通過抑制多種炎癥介質(zhì)的釋放而減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，可有效減輕機(jī)體免疫抑制程度，臨床應(yīng)用廣泛〔8〕。

CD3+細(xì)胞是外周血中成熟的T細(xì)胞，是成熟的T細(xì)胞的特征性標(biāo)志；CD4+細(xì)胞即輔助性T淋巴細(xì)胞，是免疫反應(yīng)最重要的樞紐細(xì)胞，具有殺傷腫瘤細(xì)胞和維持機(jī)體免疫狀態(tài)的作用；CD8+細(xì)胞即抑制性T細(xì)胞，能直接殺傷致病細(xì)胞，具有殺傷及免疫抑制功能；CD4+/CD8+比值恒定是免疫反應(yīng)平衡的標(biāo)志，其值減低是反映免疫抑制的重要指標(biāo)之一〔9〕。既往研究證實〔10〕，腔鏡術(shù)后患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平明顯下降，手術(shù)對機(jī)體細(xì)胞免疫會產(chǎn)生較大的抑制作用。本研究提示烏司他丁組術(shù)后第3天，患者的認(rèn)知功能即可恢復(fù)到麻醉誘導(dǎo)前水平，而對照組則需要約5 d左右才能恢復(fù)，烏司他丁可促進(jìn)老年肺葉切除術(shù)患者術(shù)后認(rèn)知功能的快速恢復(fù)。既往研究表明〔11,12〕，胸腔鏡肺葉切除術(shù)患者麻醉誘導(dǎo)前給予烏司他丁可顯著改善患者的T淋巴細(xì)胞亞群水平，降低手術(shù)所致的認(rèn)知功能損傷并促進(jìn)其術(shù)后快速恢復(fù)，本研究與其基本一致。烏司他丁之所以能加快術(shù)后患者認(rèn)知功能及免疫功能的恢復(fù)，主要由烏司他丁的藥物功效所決定，烏司他丁對胰蛋白酶、透明質(zhì)酸酶、組織蛋白酶G、糜蛋白酶及彈性蛋白酶等多種水解酶的活性具有較強(qiáng)的抑制性，并且能夠抑制氧自由基的釋放，通過抑制炎性介質(zhì)的釋放減輕機(jī)體免疫抑制程度〔13,14〕。本研究說明烏司他丁用于老年胸腔鏡輔助肺葉切除術(shù)的安全性較好。本文未探討不同劑量的烏司他丁的效果差異，但既往研究顯示〔15〕，烏司他丁40萬U組對患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群的影響效果優(yōu)于20萬U組。然而由于相關(guān)報道數(shù)量有限，還需更充分的臨床證據(jù)加以證實。

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