尼妥珠單抗聯(lián)合同步放化療治療老年晚期鼻咽癌的臨床療效

凌 愷 盛 成

(嘉興市第一醫(yī)院耳鼻咽喉科，浙江 嘉興 314000)

鼻咽癌可以對周圍器官造成直接浸潤、轉(zhuǎn)移，臨床治療難度大，難以完全治愈，病死率高〔1，2〕。臨床多采用放化療標(biāo)準(zhǔn)模式治療，但放化療方式不能完全控制腫瘤及病灶轉(zhuǎn)移，效果欠佳。特別是老年患者營養(yǎng)較差，免疫力較低，臟器功能減退，對放化療藥物難以耐受，預(yù)后差〔3〕。研究發(fā)現(xiàn)鼻咽癌表皮生長因子受體(EGFR)的陽性率高達(dá)70%，且其增殖、轉(zhuǎn)移也與EGFR有密切聯(lián)系，推測封閉EGFR可能促進(jìn)鼻咽癌的治療〔4〕。尼妥珠單抗是一種新型抗EGFR單克隆抗體，具有過敏反應(yīng)低、耐受性好、安全性較高等優(yōu)勢，用于治療晚期鼻咽癌〔5〕。本研究探討尼妥珠單抗聯(lián)合同步放化療對老年晚期鼻咽癌的療效。

1 對象與方法

1.1研究對象 選擇嘉興市第一醫(yī)院2013年1月至2014年12月收治的80例老年晚期鼻咽癌患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)臨床影像學(xué)、病理確診；②初次治療者，年齡>65歲，可耐受放化療；③無過敏體質(zhì)，預(yù)計(jì)患者存活期達(dá)到1年以上；④血常規(guī)、心、肝、腎及凝血功能正常；⑤Karnofsky功能狀態(tài)(KPS)評分≥60分；⑥神志清楚，具有良好依從性。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重精神疾病者；②未能嚴(yán)格遵醫(yī)囑者；③參加其他藥物臨床試驗(yàn)而影響觀測結(jié)果者。按照治療方式不同分為對照組與觀察組，對照組40例，男25例，女15例，平均年齡(69.12±4.56)歲，Ⅲ期25例，Ⅳa 期15例，學(xué)歷：大專及以上學(xué)歷6例，高中12例，初中14例，小學(xué)6例，文盲2例；觀察組40例，男28例，女12例，平均年齡(68.92±4.78)歲，Ⅲ期26例，Ⅳa 期14例，學(xué)歷：大專及以上學(xué)歷7例，高中11例，初中13例，小學(xué)6例，文盲3例，兩組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 放療治療：調(diào)強(qiáng)靶區(qū)覆蓋淋巴引流區(qū)、原發(fā)灶，根據(jù)CT定位治療靶區(qū)，高位靶區(qū)是原發(fā)腫瘤，予劑量78 Gy放療，周圍組織是低位靶區(qū)，予劑量60 Gy放療，30次分治。后予40 mg/m2順鉑(南京制藥廠生產(chǎn)，規(guī)格：20 mg：20 ml/瓶，批號：20131216)治療，靜脈滴注。觀察組予尼妥珠單抗(百泰生物藥業(yè)生產(chǎn)，規(guī)格：50 mg：10 ml/瓶，批號：20131015)200 mg溶于生理鹽水250 ml聯(lián)合順鉑同步放化療，靜脈滴注，兩組均1次/w，共6次，治療前予防止吐、地塞米松防過敏處理。

1.3觀察指標(biāo) ①療效：完全緩解(CR)及部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)及進(jìn)展(PD)，總有效率(RR)為CR+PR；疾病控制率(DCR)為CR+PR加上SD；②安全性：包括白細(xì)胞(WBC)及血小板(PLT)計(jì)數(shù)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平；不良反應(yīng)：根據(jù)WHO毒副反應(yīng)評價(jià)，按照程度分Ⅰ～Ⅴ級，Ⅲ級及以上不良反應(yīng)為出現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)；③遠(yuǎn)期生存：隨訪2年，包括中位進(jìn)展期及生存期。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行t及χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效比較 觀察組OR 8例，PR 18例，SD 11例，PD 3例；對照組CR 4例，PR 12例，SD 7例，PD 17例。觀察組RR(65.0%)、DCR(92.5%)均顯著高于對照組(40.0%、57.5%，χ2=12.46，15.78，P<0.05)。

2.2兩組血WBC、PLT及ALT水平比較 觀察組治療前后WBC、ALT比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.83、1.38，P>0.05)，PLT比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=5.48，P<0.05)，對照組治療前后PLT、ALT比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.58、3.64，P<0.05)，WBC差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.79，P>0.05)，兩組治療后ALT較治療前有增高，但觀察組ALT治療后顯著低于對照組(t=5.48，P<0.05)，見表1。

2.3兩組惡心嘔吐、口腔黏膜炎、肝功能異常發(fā)生率比較 觀察組口腔黏膜炎發(fā)生率(40.0%)低于對照組(50.0%)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.79，P>0.05)，觀察組惡心嘔吐發(fā)生率(25.0%)、肝功能異常發(fā)生率(17.5%)顯著低于對照組(47.5%、40.0%，χ2=3.67、5.32，P<0.05)。

2.4兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 觀察組嚴(yán)重不良反應(yīng)率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=11.57，P<0.05)，見表2。

表1 兩組血WBC、PLT及ALT比較

表2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較〔n(%),n=40〕

與對照組比較：1)P<0.05

2.5兩組遠(yuǎn)期生存比較 觀察組中位進(jìn)展期〔(6.75±0.83)個(gè)月〕、中位生存期〔(16.29±1.54)個(gè)月〕均顯著優(yōu)于對照組〔(4.36±0.71)個(gè)月〕，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.28、4.63，P<0.05)。

3 討 論

現(xiàn)階段鼻咽癌發(fā)病機(jī)制尚未明確，多認(rèn)為與遺傳、EB病毒感染、環(huán)境因素等有關(guān)。目前治療手段有手術(shù)及放化療等，但較多鼻咽癌患者對放射有良好敏感性，有一定效果，其生存率為40%～70%〔6，7〕，對于老年中晚期患者，效果不理想，5年生存率20%〔8〕，若同步放化療治療，療效可提高，同時(shí)毒副作用隨之增加，還有部分患者發(fā)生鼻咽部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，尤其是老年晚期鼻咽癌患者營養(yǎng)較差，免疫力低下，功能減退，藥物耐受性及遠(yuǎn)期生存率低，更易導(dǎo)致復(fù)發(fā)。

順鉑是臨床常用抗癌藥，其作用是通過抑制腫瘤細(xì)胞DNA雙鏈形成抑制 DNA合成，阻滯細(xì)胞周期G2期〔9〕；順鉑易結(jié)合熱電子，通過親電子性來誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，增加氧合及放療治療的敏感性〔10〕。但由于癌細(xì)胞多藥耐藥性及對放化療的抵抗性，仍有較多患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。隨著研究的發(fā)展，腫瘤靶向治療在晚期鼻咽癌患者中得到應(yīng)用。該方法主要是干擾腫瘤生長、轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵分子，作用于特異性分子，提高臨床效果。在頭頸部惡性腫瘤中，EGFR常高表達(dá)，與腫瘤細(xì)胞增殖、分化及轉(zhuǎn)移相關(guān)〔11，12〕。尼妥珠單抗是一種常用的EGFR抑制劑，是抗EGFR單克隆抗體，該藥抗癌效果顯著，可阻止表皮生長因子結(jié)合EGFR，并抑制酪氨酸激酶活性及血管生長因子的合成，進(jìn)而抑制腫瘤血管生長，增加放化療敏感性〔13〕。

本研究說明尼妥珠單抗聯(lián)合放化療治療老年晚期鼻咽癌患者療效優(yōu)于放化療聯(lián)合治療，這可能是由于晚期鼻咽癌局部浸潤范圍較大，而放化療聯(lián)合不能用于治療微小的轉(zhuǎn)移灶，留下腫瘤再次擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的隱患。有研究認(rèn)為尼妥珠單抗對多種實(shí)體瘤有顯著療效〔14〕。尼妥珠單抗聯(lián)合放化療有較好協(xié)同作用，能提高腫瘤細(xì)胞的敏感性，減少病灶的體積，且耐受性好〔15，16〕。本研究中尼妥珠單抗聯(lián)合放化療、放化療抗鼻咽癌均對PLT有一定影響，但尼妥珠單抗聯(lián)合放化療對WBC、肝功能反應(yīng)較小，安全性更好；且不會(huì)增加放化療的毒副反應(yīng)，在一定程度上可改善遠(yuǎn)期療效，具有一定的臨床研究價(jià)值。

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