肝動脈化療栓塞術(shù)聯(lián)合貝伐單抗治療老年晚期原發(fā)性肝癌的療效

張雪松 王魁陽 王利菊 宋 磊

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院介入科，遼寧 大連 116027)

老年原發(fā)性肝癌發(fā)病隱匿，缺乏典型臨床表現(xiàn)，病變早期不易發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)患者確診時(shí)已到了腫瘤中晚期，使得肝癌的5年生存率仍無顯著改善，成為臨床治療的難點(diǎn)〔1〕。目前，對于無法行手術(shù)切除的原發(fā)性肝癌患者首選肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)治療〔2〕。研究顯示，TACE療效不佳，反復(fù)多重治療后易導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，可能原因是部分患者對肝內(nèi)注射化療藥物缺乏敏感性〔3〕。貝伐單抗是一種血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的人源化單克隆抗體，可阻斷 VEGF 對血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用，被動截除未成熟或滲漏的脈管，并主動重塑剩余脈管，使異常血管趨于正常，而對于正常的血管可增加腫瘤化療藥物的敏感性。通過抑制腫瘤內(nèi)血管新生、降低血管的通透性而發(fā)揮抗腫瘤作用。本研究觀察TACE治療中聯(lián)合使用貝伐單抗對老年原發(fā)性肝癌的治療效果。

1 資料與方法

1.1一般資料 2012年1月至2016年1月大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院首次進(jìn)行TACE治療的老年晚期原發(fā)性肝癌患者依據(jù)在TACE治療過程中是否使用貝伐單抗肝動脈灌注治療分為觀察組(使用)及對照組(不使用)。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)臨床、影像學(xué)及病理檢查明確診斷為晚期原發(fā)性肝癌，術(shù)前肝功能分級為Child A級，可耐受TACE治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并顱內(nèi)、肺部等重要臟器轉(zhuǎn)移灶，預(yù)期壽命低于3個月；合并嚴(yán)重腎功能障礙；合并嚴(yán)重凝血功能障礙；合并活動性感染；合并其他組織起源的惡性腫瘤。

表1 兩組一般資料比較

1.2治療及評估方法 由同一組醫(yī)師進(jìn)行TACE手術(shù)治療、術(shù)前常規(guī)檢查及準(zhǔn)備。TACE手術(shù)選擇股動脈Seldinge穿刺入路，血管造影確定腫瘤位置并評估大小，必要時(shí)使用超微導(dǎo)管；將事先配好化療藥物碘油混合液(奧沙利鉑200 mg、表阿霉素60 mg、超液態(tài)碘油乳劑15 ml)注入腫瘤供血血管；觀察組注入化療藥物前，先注入貝伐單抗(5 mg/kg)至腫瘤供血血管。TACE術(shù)后4 w，依據(jù)WHO推薦的實(shí)體瘤療效評估標(biāo)準(zhǔn)評估治療效果：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病情穩(wěn)定(SD)及病情進(jìn)展(PD)，治療有效率為(CR+PR)/總病例數(shù)×100%。分別于治療前后抽取外周血，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測甲胎蛋白(AFP)、VEGF及糖類抗原(CA)125。記錄兩組術(shù)后1年累積生存率。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS23.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)、K-M生存曲線、Log-rank檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療有效率比較 觀察組治療有效率(29.27%，CR 0例、PR 12例、SD 19例、PD 10 例)顯著高于對照組(11.11%，CR 0例、PR 5例、SD 17例、PD 23例，χ2=4.460，P=0.035)。

2.2兩組治療前后VEGF、CA125及AFP水平比較 兩組治療前各指標(biāo)比較未見顯著差異(P>0.05)。治療后，兩組外周血VEGF、CA125及AFP水平均顯著低于治療前(P<0.05)，且觀察組顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

2.3兩組術(shù)后1年累積生存率比較 觀察組術(shù)后1年累積生存率(75.61%，31/41)顯著高于對照組(51.11%，23/45，Log-rankχ2=5.573，P=0.019)。

表2 兩組治療前后VEGF、CA125及AFP水平比較

與本組治療前比較：1)P<0.05；與對照組治療后比較：2)P<0.05

3 討 論

原發(fā)性肝癌具有較強(qiáng)的侵襲力，早期即可突破肝血竇在肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，一些微小或處于癌前病變的腫瘤灶在CT或磁共振成像(MRI)等檢測顯像不明顯，容易被臨床醫(yī)生忽視〔4〕。此外，多數(shù)原發(fā)性肝癌患者存在肝硬化或肝炎病毒感染等基礎(chǔ)疾病，介入、藥物等治療手段不能根除，因此也會促進(jìn)腫瘤再發(fā)〔5〕。以上原因?qū)е赂伟┦中g(shù)治療機(jī)會低，預(yù)后較差。理論上，肝臟是唯一一個接受肝動脈及門靜脈雙重供血的器官，原發(fā)性肝癌血供95%～99%來自肝動脈，選擇性阻斷肝動脈后，門靜脈血流可以代償性增加，從而維持正常肝臟細(xì)胞的血供和功能〔6〕。行肝臟腫瘤肝動脈栓塞術(shù)一方面可有效阻斷或減少原發(fā)性肝癌的血液供應(yīng)，另一方面可以保證正常的肝臟組織不受影響。在我國大多數(shù)晚期原發(fā)性肝癌患者同時(shí)伴有不同程度的肝硬化及肝功能不全，通過數(shù)字減影血管造影(DSA)引導(dǎo)下直接向腫瘤供血血管注入化療藥物可顯著減少全身及正常肝組織的化療反應(yīng)，且能提高腫瘤局部藥物濃度〔7〕，減輕對正常肝功能的損害，保護(hù)正常肝組織，更符合外科的精準(zhǔn)治療理念。但目前在實(shí)際診療過程中，仍然有相當(dāng)部分患者療效不佳。貝伐單抗可以通過化學(xué)中和的方式滅活VEGF〔8〕。而VEGF是腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中促進(jìn)腫瘤血管新生的關(guān)鍵細(xì)胞因子，當(dāng)腫瘤體積超過1 cm3時(shí)，其生長需要新生血管的參與，此時(shí)腫瘤會刺激分泌VEGF來促進(jìn)周邊新生血管形成，從而為腫瘤的生長提供血供。貝伐單抗通過對VEGF的滅活可有效抑制腫瘤內(nèi)血管新生，從而抑制腫瘤生長〔9〕。另外貝伐單抗可降低血管通透性，抑制腫瘤組織的養(yǎng)分?jǐn)z入〔10〕。本研究提示聯(lián)合使用貝伐單抗可切實(shí)提高短期治療效果。觀察組治療后VEGF水平的改善可能直接來源于貝伐單抗的藥效。CA125一般是卵巢上皮腫瘤的標(biāo)志物，但也表達(dá)于腹膜等組織，當(dāng)腫瘤侵犯到腹膜或產(chǎn)生腹水等情況，CA125水平也可升高。AFP是經(jīng)典的原發(fā)性肝癌腫瘤標(biāo)志物〔11〕。本研究結(jié)果提示聯(lián)合用藥對患者遠(yuǎn)期療效仍然有一定提高，但仍需擴(kuò)大樣本量以證實(shí)。

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3Meyer T，F(xiàn)ox R，Ma YT，etal.Sorafenib in combination with transarterial chemoembolisation in patients with unresectable hepatocellular carcinoma (TACE 2)：a randomised placebo-controlled，double-blind，phase 3 trial〔J〕.Lancet Gastroenterol Hepatol，2017；2(8)：565-75.

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9Pinter M，Ulbrich G，Sieghart W，etal.Hepatocellular carcinoma：a phase Ⅱ randomized controlled double-blind trial of transarterial chemoembolization in combination with biweekly intravenous administration of bevacizumab or a placebo〔J〕.Radiology，2015；277(3)：903-12.

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