低劑量阿司匹林、紅藤聯(lián)合脈通散外敷治療肝癌下肢靜脈血栓的效果及可能機(jī)制

陳 紅 王 維 李枋霏 劉紹永

(重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 重慶市腫瘤研究所 重慶市腫瘤醫(yī)院，重慶 400030)

靜脈血栓形成常發(fā)生于下肢，若急性期不及早治療，血栓脫落可引起肺動脈栓塞，甚至可能嚴(yán)重影響生命安全〔1,2〕。惡性腫瘤是下肢靜脈血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔3,4〕。阿司匹林為常用的非甾體抗炎藥，能抑制血小板聚集而達(dá)到抗凝效果，在預(yù)防心、腦血管缺血性疾病方面的有效性已得到證實(shí)，但對于預(yù)防靜脈血栓形成在國內(nèi)外仍存在較大的爭議〔5〕。紅藤屬大血藤科植物，有活血化瘀之效。有實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，紅藤能抑制血小板聚集、改善冠脈血流，而抑制血栓形成〔6〕。有文獻(xiàn)報(bào)道，脈通散外敷能輔助治療靜脈血栓形成〔7〕。本文旨在探討低劑量阿司匹林、紅藤聯(lián)合脈通散外敷治療肝癌下肢靜脈血栓的效果及作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2014年3月至2017年10月診治的肝癌合并下肢靜脈血栓患者50例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組和對照組，各25例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均經(jīng)三甲醫(yī)院診斷為肝癌，符合下肢深靜脈血栓形成的診斷和治療指南(2007版)中診斷標(biāo)準(zhǔn)〔8〕，并經(jīng)靜脈血管彩超與靜脈造影檢查確診；(2)初次發(fā)生靜脈血栓，且為單側(cè)；(3)患者及家屬對實(shí)驗(yàn)知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴有出血性疾病或出血傾向的患者，伴有精神意識障礙者；(2)外敷部位有破潰，既往有靜脈血栓栓塞疾病史；(3)合并使用其他可能對研究結(jié)果有影響的藥物，已經(jīng)接受抗血小板治療者；(4)高敏體質(zhì)，伴有嚴(yán)重心臟、肝、腎衰竭、血液系統(tǒng)疾病者。試驗(yàn)組：男15例，女10例，年齡42～71歲，平均(58.69±13.58)歲，原發(fā)性肝癌24例，轉(zhuǎn)移性肝癌1例；單個(gè)瘤體19例，2個(gè)及以上瘤體6例，均經(jīng)過肝動脈化療栓塞術(shù)，栓塞術(shù)后瘤體直徑1.58～5.26 cm，平均(3.78±1.65)cm。對照組：男13例，女12例，年齡45～68歲，平均(56.74±11.85)歲，原發(fā)性肝癌24例，轉(zhuǎn)移性肝癌1例；單個(gè)瘤體20例，2個(gè)及以上瘤體5例，均經(jīng)過肝動脈化療栓塞術(shù)，栓塞術(shù)后瘤體直徑1.49～5.42 cm，平均(3.94±1.76)cm。本研究通過本院倫理委員會審核批準(zhǔn)，兩組瘤體個(gè)數(shù)、瘤體直徑、年齡等臨床資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2方法

1.2.1對照組 給予低劑量阿司匹林(沈陽澳華制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H52020184；規(guī)格75 mg×100片；批號120810)75 mg口服，1 d/次，連續(xù)口服1個(gè)月；同時(shí)給予紅藤湯中藥配方顆粒(四川省新綠色藥業(yè)科技發(fā)展有限公司，配方：丹參30 g、敗醬草20 g、紫花地丁15 g、紅藤30 g、百花蛇舌草20 g、白芷12 g、忍冬藤15 g)加沸水200 ml沖泡，放置溫度至39℃～41℃，每晚臨睡前灌腸，10 d為1個(gè)療程，間隔2 d即可開始第2療程，共2個(gè)療程。

1.2.2試驗(yàn)組 在對照組基礎(chǔ)上加用脈通散治療(四川省中藥飲片有限責(zé)任公司)，配方：冰片20 g、川牛膝50 g、芒硝100 g、蜈蚣8條、澤蘭50 g、黃芪100 g混合，研細(xì)末，過200目篩備用，將藥末用凡士林調(diào)成稠膏狀拌勻。清潔外敷部位，用10 cm×10 cm醫(yī)用紗布取適量藥膏，厚度約0.3 cm，直徑約8 cm外敷治療，1次/d，貼敷時(shí)間約6～8 h，10 d為1個(gè)療程，間隔2 d即可開始第2個(gè)療程，共2個(gè)療程。

1.3療效判斷與指標(biāo)觀察 (1)療效判斷：治療1個(gè)月后評定療效，評定標(biāo)準(zhǔn)符合中華全國中醫(yī)學(xué)會脈管專業(yè)委員會1990年制定的靜脈血栓形成標(biāo)準(zhǔn)〔9〕，其中臨床癥狀消失，雙下肢周徑相差<1 cm，彩色多普勒血流顯像顯示深靜脈血管完全通暢為顯效；臨床癥狀明顯改善，雙下肢周徑差值較前減小，靜脈彩超及造影檢查顯示血栓縮小，形成側(cè)支循環(huán)為有效；臨床癥狀及檢查結(jié)果無改善或加重為無效，總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。(2)治療前1 d及治療1個(gè)月后1 d早晨8點(diǎn)使用校正皮尺測量患者髕骨上、下緣15 cm處肢體的周徑，計(jì)算出髕骨周徑差。(3)治療前1 d及治療1個(gè)月后1 d清晨6點(diǎn)抽取空腹靜脈血5 ml，使用日本Sysmex公司生產(chǎn)的CA-500全自動血凝儀檢測凝血酶時(shí)間(TT)、凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血酶時(shí)間(APTT)、D-二聚體(D-D)及纖維蛋白原(FIB)水平。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS20.0軟件，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效比較 試驗(yàn)組總有效率〔24例(96.00%)，顯效16例，有效8例，無效1例〕高于對照組〔17例(68.00%)，顯效10例，有效7例，無效8例；χ2=4.88，P<0.05〕。

2.2兩組治療前后患肢周徑比較 試驗(yàn)組治療后髕骨上、下緣15 cm周徑差分別為(2.85±0.62)cm和(3.35±1.10)cm，明顯低于對照組的(3.32±0.61)cm和(4.12±1.14)cm(t=2.701，2.430；均P<0.05)。

2.3兩組治療前后凝血指標(biāo)比較 治療后兩組D-D、FIB均降低，PT、APTT及TT均升高，且試驗(yàn)組變化程度高于對照組(P<0.05)，見表1。

2.4兩組不良反應(yīng)比較 兩組均未出現(xiàn)大出血、隱性出血、皮膚破潰等不良反應(yīng)，出現(xiàn)輕微的惡性、嘔吐，經(jīng)對癥處理后均得到緩解，未影響藥物治療。

表1 兩組治療前后凝血指標(biāo)比較

與治療前比較：1)P<0.05；與對照組比較：2)P<0.05

3 討 論

靜脈血栓形成主要原因?yàn)檠骶徛?、靜脈壁損傷和高凝狀態(tài)，多發(fā)生于雙下肢。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為下肢靜脈血栓是由于久臥久立傷氣或病后氣血虧虛，氣虛無力運(yùn)行血液，血行緩慢致使血液瘀阻，導(dǎo)致血流障礙，又有“脈痹”之說〔10,11〕。肝臟是合成、分泌凝血因子的重要器官，肝癌患者肝組織損傷使正常的肝組織減少，導(dǎo)致凝血因子水平異常，由于脾功能亢進(jìn)，增加血小板破壞，凝血功能發(fā)生障礙，加上惡性腫瘤患者大多需要長期臥床休息，而導(dǎo)致肝癌患者容易發(fā)生下肢深靜脈血栓〔12〕。如不及時(shí)治療，將造成深靜脈功能不全，若血栓脫落，容易導(dǎo)致肺栓塞，甚至死亡。所以，對于肝癌患者下肢靜脈血栓進(jìn)行有效治療極其重要。

近年來研究顯示，靜脈血栓形成過程存在血小板激活和聚集，靜脈血栓形成后出現(xiàn)血小板激活標(biāo)志物升高，提示血小板活化與下肢靜脈血栓形成密切相關(guān)〔13，14〕。阿司匹林抑制血小板血栓素A2的生成，抑制血小板聚集，同時(shí)抑制環(huán)氧合酶合成，減少血小板合成量，進(jìn)一步抑制血小板聚集。臨床上阿司匹林被廣泛應(yīng)用于抗血小板聚集，對治療下肢靜脈血栓有重要作用。紅藤合劑組方以清熱利濕、活血化瘀為主，能使斑塊軟化、粘連松解，促進(jìn)血管內(nèi)炎癥吸收，緩解疼痛。有實(shí)驗(yàn)研究證明，紅藤可明顯提高動物耐缺氧能力，增加冠狀動脈血流量，同時(shí)能抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集作用，促進(jìn)靜脈血液回流，達(dá)到抗血小板血栓形成的目的，可能因?yàn)榧t藤抑制血栓素A2合成酶活性，從而提高血cAMP水平，使血小板內(nèi)cAMP水平降低〔15〕。本研究提示低劑量血小板聯(lián)合紅藤治療下肢靜脈血栓效果確切，且效果更優(yōu)于低劑量阿司匹林聯(lián)合紅藤。

臨床上常用中藥外敷作為下肢靜脈血栓的輔助治療手段，脈通散中冰片清香宣散，能開竅醒神、清熱散毒；芒硝能潤燥軟堅(jiān)、清火消腫；蜈蚣能解毒散結(jié)、通絡(luò)止痛；澤蘭能活血化瘀、行水消腫；川牛膝可逐瘀通經(jīng)、通利關(guān)節(jié)、利尿通淋；黃芪能補(bǔ)脾胃之元?dú)?，利于血行，化瘀利水而消腫，但不傷正，全方能相輔相成達(dá)到清熱解毒、行氣止痛、活血化瘀、消腫軟堅(jiān)的效果〔16,17〕。血清D-D是交聯(lián)纖維蛋白降解產(chǎn)物，F(xiàn)IB為血液中凝血因子，兩者水平升高提示體內(nèi)可能處于高凝狀態(tài)和纖溶功能亢進(jìn)，能導(dǎo)致全身血流緩滯、紅細(xì)胞聚集能力增強(qiáng)，增高血液黏稠度，導(dǎo)致血栓形成〔18〕。TT、PT、APTT均為凝血功能相關(guān)指標(biāo)，F(xiàn)IB轉(zhuǎn)化為纖維蛋白時(shí)間可用TT來反映，外源性凝血系統(tǒng)的狀態(tài)與PT有關(guān)，內(nèi)源性凝血系統(tǒng)狀態(tài)與APTT有關(guān)，PT及APTT縮短能反映機(jī)體血液處于高凝狀態(tài)〔19〕。本研究提示低劑量阿司匹林、紅藤聯(lián)合脈通散更能改善血液高凝狀態(tài)，改善下肢靜脈血栓，有效延長凝血時(shí)間、抑制凝血功能，防止血栓進(jìn)一步形成，改善患者預(yù)后。

兩組患者均未出現(xiàn)大出血、隱性出血等不良反應(yīng)，說明三種藥物聯(lián)合應(yīng)用治療肝癌患者下肢靜脈血栓安全性高。阿司匹林口服給藥、價(jià)格低廉、無須監(jiān)測，同時(shí)具有鎮(zhèn)痛作用，可降低阿片類藥物使用量，減少阿片類藥物副作用，利于提高臨床效果。紅藤湯使用方式是保留灌腸，可減輕苦寒藥物對脾胃損傷，并通過直腸黏膜靜脈、肛門靜脈吸收藥物至病灶處，避免了晚期肝癌患者無法堅(jiān)持口服中藥的情況，提高藥物有效濃度，減少不良反應(yīng)，促進(jìn)血栓溶解，提高治療效果。脈通散是外敷治療，能避免藥物間配伍禁忌，外敷藥物能通過皮膚吸收，直接到達(dá)血管病變區(qū)域，達(dá)到輔助溶解血栓的作用。因此，低劑量阿司匹林、紅藤聯(lián)合脈通散治療安全可靠，藥理作用相輔相成，提高臨床效果。

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