阿托西班治療晚期流產(chǎn)及先兆早產(chǎn)的療效觀察

金利栩 舒丹樺 吳樂 肖碧如 王海歐 包影 張文淼

早產(chǎn)一直是圍生醫(yī)學(xué)的重大難題，早產(chǎn)的發(fā)病率為5%～12%，其發(fā)生與新生兒的患病率（50%）和死亡率（50%～75%）密切相關(guān)[1]。目前，使用宮縮抑制劑延長(zhǎng)孕周是治療早產(chǎn)的重要方法。β2腎上腺素能受體激動(dòng)劑是目前使用最廣泛的宮縮抑制劑，但其對(duì)母兒的不良反應(yīng)不能忽視，尤其在心血管方面的不良反應(yīng)限制了其在臨床上的應(yīng)用。阿托西班是一種縮宮素受體拮抗劑，通過抑制縮宮素的宮縮作用達(dá)到抗早產(chǎn)的目的，是近年臨床上治療早產(chǎn)的熱點(diǎn)藥物。但因其價(jià)格較高，國內(nèi)使用并不廣泛，尚缺乏系統(tǒng)的大樣本研究。因此筆者對(duì)近年來在本院使用阿托西班保胎治療的孕婦進(jìn)行分析與總結(jié)，并分享本院用藥經(jīng)驗(yàn)。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選擇2014年5月至2017年5月在本院住院治療期間曾接受阿托西班治療的孕婦55例作為研究對(duì)象。其中46例均首先接受利托君治療，因藥物不良反應(yīng)或?qū)m縮抑制效果不佳而改用阿托西班治療。根據(jù)入院時(shí)的孕周及主要并發(fā)癥，分為晚期流產(chǎn)或先兆早產(chǎn)組（43例）、前置胎盤伴出血組（8例）和宮頸功能不全組（4例）。

1.2 用藥方法 阿托西班三步治療法：第一步，使用6.75mg（0.9ml）醋酸阿托西班緩慢靜脈注射，注射時(shí)間＞1min；第二步，以本品 37.5mg（5ml）注射液 4 支共20ml溶于5%葡萄糖注射液180ml中，以24ml/h輸注，持續(xù)3h；第三步，以8ml/h輸注，持續(xù)16h，1個(gè)療程治療時(shí)間為19h，阿托西班總用量為156.75mg（20.9ml）。個(gè)別孕婦采用個(gè)體化治療，即24ml(18mg)/h持續(xù)輸注3h后根據(jù)宮縮情況逐漸減量到8ml/h直至療程結(jié)束。所有孕婦均采用阿托西班與利托君序貫治療，即阿托西班療程完成后，繼續(xù)給予低劑量利托君靜脈維持治療，根據(jù)宮縮情況逐漸停藥。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件。正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（Q1，Q3）表示，多組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)，兩兩比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier生存曲線分析不同分類組孕婦的妊娠結(jié)局。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組孕婦一般資料比較 3組孕婦孕期延長(zhǎng)天數(shù)、妊娠終止時(shí)孕周和足月率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。宮頸功能不全組孕期延長(zhǎng)天數(shù)、妊娠終止時(shí)孕周和足月率明顯大于其余兩組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表 1。

1.3 觀察指標(biāo) （1）延長(zhǎng)孕期48h和7d的有效率。有效，指治療后宮縮逐漸停止，宮口停止擴(kuò)張，腹痛或腰酸緩解，陰道出血停止，用藥起48h或7d內(nèi)無分娩；無效，指宮縮無減弱，宮口擴(kuò)張，產(chǎn)程進(jìn)展，用藥起48h或7d內(nèi)流產(chǎn)或分娩。（2）孕期延長(zhǎng)天數(shù)。（3）孕婦藥物不良反應(yīng)。孕婦惡心、嘔吐、胸痛、頭痛、低血壓、高血糖、低血鉀、心悸、心動(dòng)過速（心率＞100次/min）、眩暈、皮膚瘙癢、孕婦肺水腫等。（4）妊娠結(jié)局：足月，孕期達(dá)37周后分娩；達(dá)預(yù)計(jì)孕期，指經(jīng)治療后先兆流產(chǎn)或早產(chǎn)癥狀已緩解或消失，尚未足月，因雙胎、前置胎盤、高血壓等其他產(chǎn)科指征而終止妊娠。（5）圍生兒結(jié)局：活產(chǎn)率，指胎兒娩出時(shí)存活的百分?jǐn)?shù)；新生兒出生后7d內(nèi)存活率，指活產(chǎn)兒娩出后7d內(nèi)存活的百分?jǐn)?shù)。

表1 3組孕婦一般資料比較

2.2 孕期延長(zhǎng)情況分析 分別用晚期流產(chǎn)或先兆早產(chǎn) 組、前置胎盤伴出血組和宮頸功能不全組的入院時(shí)、阿托西班療程開始時(shí)及妊娠終止時(shí)的孕周作圖，比較各組在不同時(shí)間點(diǎn)的孕期，結(jié)果提示晚期流產(chǎn)或先兆早產(chǎn)組妊娠終止時(shí)孕周數(shù)較阿托西班療程開始時(shí)明顯增加（P＜0.01），前置胎盤伴出血組妊娠終止時(shí)孕周數(shù)與阿托西班療程開始時(shí)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；宮頸功能不全組妊娠終止時(shí)孕周數(shù)較阿托西班療程開始時(shí)明顯增加（P＜0.05）。以上結(jié)果提示阿托西班序貫利托君治療能有效延長(zhǎng)孕期，對(duì)晚期流產(chǎn)或先兆早產(chǎn)組和宮頸功能不全組孕婦療效更好，見圖1。

圖1 各組入院時(shí)、阿托西班療程開始時(shí)和妊娠終止時(shí)孕期及妊娠延長(zhǎng)時(shí)間比較（a：晚期流產(chǎn)或先兆早產(chǎn)組；b：前置胎盤伴出血組；c：宮頸功能不全組；d：3組患者使用阿托西班后妊娠延長(zhǎng)時(shí)間；*P＜0.05，**P＜0.01）

2.3 晚期流產(chǎn)或先兆早產(chǎn)組妊娠結(jié)局分析 因前置胎盤伴出血組與宮頸功能不全組病例數(shù)較少，本研究?jī)H對(duì)因晚期流產(chǎn)或先兆早產(chǎn)接受阿托西班治療的43例孕婦做進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)分析。在本組中，以分娩時(shí)未達(dá)到預(yù)計(jì)孕期作為終點(diǎn)事件，分別依據(jù)妊娠年齡＜30歲或≥30歲（22/21）、初產(chǎn)婦或經(jīng)產(chǎn)婦（26/17）、單胎妊娠/雙胎妊娠（30/13）、使用阿托西班治療時(shí)孕期＜28周或≥28周（18/25）這4項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行生存分析，結(jié)果顯示不同分類指標(biāo)孕婦間妊娠結(jié)局差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），說明阿托西班抑制宮縮的效果不受年齡、產(chǎn)次、胎數(shù)、孕周的影響，見圖2。

圖2 晚期流產(chǎn)或先兆早產(chǎn)組孕婦妊娠結(jié)局分析（a：晚妊娠年齡＜30歲或≥30歲組間比較；b：初產(chǎn)婦或經(jīng)產(chǎn)婦組間比較；c：?jiǎn)翁ト焉锘螂p胎妊娠組間比較；d：使用阿托西班治療時(shí)孕期＜28周或≥28周組間比較；*P＜0.05，**P＜0.01）

2.4 藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況 所有孕婦在使用阿托西班治療過程中，均未觀察到新的藥物不良反應(yīng)；之前使用利托君有心率增快、心悸、胸悶等不良反應(yīng)的25例孕婦癥狀緩解并消失。

2.5 阿托西班治療前置胎盤和宮頸功能不全的療效前置胎盤伴出血組孕婦改用阿托西班治療后，陰道流血情況均較前明顯減少，療程開始后48h內(nèi)僅有1例出現(xiàn)血止后再復(fù)發(fā)，7d有效率為62.5%，可見阿托西班序貫利托君治療因前置胎盤引起的出血也有效果。在宮頸功能不全組，4例孕婦均因B超發(fā)現(xiàn)不同程度宮頸管分離宮口擴(kuò)張入院，其中1例可在宮頸口見到羊膜囊，治療后B超提示宮頸管閉合后出院；1例為孕32+2周時(shí)羊膜囊鼓出于陰道內(nèi)，治療后于35+3周終止妊娠，本組其余3例（75.0%）孕婦均于足月后分娩。對(duì)于這類孕周偏大、未作宮頸環(huán)扎術(shù)的宮頸功能不全孕婦，選擇阿托西班序貫利托君治療也收到很好的療效。

3 討論

早產(chǎn)是妊娠常見的并發(fā)癥，是新生兒患病或死亡的首要原因[2]。晚期流產(chǎn)及先兆早產(chǎn)是多機(jī)制參與的復(fù)雜過程，包括感染、胎盤缺血或出血、子宮過度膨脹及免疫因素[3]等。目前對(duì)晚期流產(chǎn)及先兆早產(chǎn)的主要處理原則有延長(zhǎng)孕周，促進(jìn)胎肺成熟，降低新生兒患病率及死亡率。宮縮抑制劑是治療首選藥物。

臨床上目前常用的抑制宮縮藥物有鈣通道阻滯劑、前列腺素抑制劑、β2腎上腺素能受體激動(dòng)劑（主要為利托君）、縮宮素受體拮抗劑和硫酸鎂5類。利托君是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的藥物，也是2012年美國婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)（ACOG）推薦的抑制早產(chǎn)宮縮的一線用藥之一。但由于β2受體在人體組織分布廣泛，如果長(zhǎng)期大量使用，可能發(fā)生較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，在母體方面，主要有胸悶、氣短、心悸、心動(dòng)過速、惡心、嘔吐、頭痛、肺水腫、震顫、高血糖、低血鉀等；在胎兒方面，主要有心動(dòng)過速、低血糖、低血鉀、低血壓等[4]，因此限制了其廣泛使用。而硫酸鎂因其長(zhǎng)期使用可能引起胎兒骨鈣脫落，造成新生兒骨折[5]，已被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）降為妊娠期用藥安全性D類藥物，臨床上多用于短期治療，主要作為胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)劑。催產(chǎn)素受體拮抗劑阿托西班是一種合成的肽類物質(zhì)，是目前用于治療早產(chǎn)的唯一具有特異性作用的宮縮抑制劑，其作用機(jī)制是競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合子宮平滑肌及蛻膜的縮宮素受體，阻止細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加，松弛子宮平滑肌，從而起到抑制宮縮的作用。雖然，許多研究結(jié)果顯示阿托西班在治療早產(chǎn)的效果上與其他宮縮抑制劑在治療早產(chǎn)方面[4,6-8]或圍生兒結(jié)局方面[9]無明顯差異，但其最大的優(yōu)勢(shì)在于安全、有效且不良反應(yīng)輕微、無明確禁忌證，可用于合并心臟病、多胎妊娠的早產(chǎn)孕婦，也是其他藥物不良反應(yīng)不能耐受孕婦最佳的替代治療藥物[7]。本研究中，有25例（46.5%）孕婦使用利托君期間出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，改為阿托西班治療后藥物不良反應(yīng)均消失；34例（65.1%）孕婦因?qū)m縮或出血不能被有效緩解改用阿托西班治療，其中23例（67.6%）治療后好轉(zhuǎn)，體現(xiàn)了阿托西班的安全及有效性。即使阿托西班療程結(jié)束后繼續(xù)使用利托君，也觀察到所需劑量大幅度減少，孕婦不良反應(yīng)減輕，提高了對(duì)利托君的耐受性。

對(duì)晚期流產(chǎn)或先兆早產(chǎn)組中不同分類指標(biāo)間的生存分析結(jié)果顯示，妊娠年齡＜30歲或≥30歲、初產(chǎn)婦或經(jīng)產(chǎn)婦、單胎妊娠/雙胎妊娠、使用阿托西班治療時(shí)孕期＜28周或≥28周這4項(xiàng)指標(biāo)妊娠結(jié)局比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示阿托西班與利托君聯(lián)合治療能有效延長(zhǎng)孕周，不同年齡、產(chǎn)次、胎數(shù)、孕周不影響治療效果，適用范圍非常廣泛。

阿托西班“三步法”使用最普遍，但是也要注意個(gè)體化差異，建議根據(jù)病情變化、宮縮情況調(diào)整靜脈給藥速度。探討本文中部分保胎失敗病例，發(fā)現(xiàn)晚期流產(chǎn)或先兆早產(chǎn)組中有7例孕婦于阿托西班第三步快速減量進(jìn)入維持劑量時(shí)出現(xiàn)產(chǎn)程進(jìn)展，重新加快滴注速度后仍不能抑制宮縮。前置胎盤伴出血組有1例于阿托西班第三步時(shí)陰道流血增加，重新調(diào)高滴注速度后不能緩解。筆者認(rèn)為藥物輸注量的快速下調(diào)可能是阿托西班治療失敗的重要原因。阿托西班三步法在前兩步大劑量輸注的情況下能快速達(dá)到有效血藥濃度，達(dá)到治療效果，但在進(jìn)入第三步時(shí)，即每小時(shí)泵入量下調(diào)至8ml/h時(shí)，可能影響到有效血藥濃度從而使病情反復(fù)，如果改為逐步階梯式降低輸注速度，可能幫助維持有效血藥濃度，能更有效延長(zhǎng)孕周，避免重復(fù)、長(zhǎng)時(shí)間地使用阿托西班。

綜上所述，阿托西班聯(lián)合利托君治療晚期流產(chǎn)或先兆早產(chǎn)能有效延長(zhǎng)孕周，阿托西班安全有效，適用范圍廣，并能減少利托君藥物的用量減輕不良反應(yīng)，但仍需更多的大樣本的臨床實(shí)踐去探索與驗(yàn)證。

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