奧拉西坦治療腦卒中臨床效果評價及藥理分析

陳華僑 張漢橋 張夢林 胡常杰 蘇江濤

湖北工業(yè)大學生物工程與食品學院，湖北武漢 430068

隨著社會老齡化趨勢日益明顯，腦卒中發(fā)生率呈進行性上升趨勢。腦卒中患者在肢體功能受損的同時大都合并有認知功能障礙，嚴重影響患者生活質(zhì)量。世界衛(wèi)生組織的MONICA研究表明，目前我國每年約有250萬新發(fā)腦卒中病例，發(fā)生率正以每年8.7%的速率上升，死亡率約30%，幸存患者致殘率高達87.3%，其中遺留肢體殘疾者＞70%。大量臨床研究發(fā)現(xiàn)，腦卒中患者不僅會伴有肢體功能障礙，同時還會出現(xiàn)情感障礙和認知功能障礙，這些都是影響腦卒中患者生活質(zhì)量的主要原因。如能對腦卒中患者進行有效干預，減輕神經(jīng)功能缺損和提升日常生活能力，具有積極的臨床意義。腦卒中現(xiàn)階段臨床上主要采用藥物治療。奧拉西坦臨床主要用于治療理化因素引起的腦損傷、各種腦缺氧和慢性腦功能不全等，對患者的記憶力、工作效率的提高均有一定療效，同時該藥不會影響患者的心腦血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)。本研究通過分析奧拉西坦治療腦卒中患者前后的神經(jīng)功能缺損和日常生活能力變化，并與吡拉西坦及奧拉西坦+尼莫地平等治療方案作對比研究，探討奧拉西坦在腦卒中治療中的應用價值?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院自2014年2月～2017年10月收治的336例腦卒中患者為研究對象，年齡40～70歲，非妊娠及哺乳期，無明確本研究藥物過敏史，無嚴重血液系統(tǒng)疾病及心肺肝腎功能障礙，腦卒中前無認知及執(zhí)行功能障礙等），經(jīng)我院倫理委員會批準通過后，隨機將所有患者分成ABC三組，每組112例，（A組與B組互為對照組與研究組，B組與C組互為對照組與研究組）。A組男女比例 48：64，平均年齡（63.7±8.3）歲，發(fā)病至就診時間平均（21.52±5.31）h；B組男女比例51：61，平均年齡（64.07±7.38）歲，發(fā)病至就診時間平均（19.78±6.04）h；C 組男女比例 47：65，平均年齡（64.21±7.94）歲，發(fā)病至就診時間平均（20.16±5.72）h。三組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。具有可比性。

1.2 方法

三組入院后在常規(guī)治療的基礎上，分別給予A組吡拉西坦注射液（輔仁藥業(yè)集團有限公司，H20068162；規(guī)格：5mL：1g；用法：4g加入250mL生理鹽水中靜脈滴注，每日2次，用藥療程3周）治療，給予B組奧拉西坦注射液（石藥集團歐意藥業(yè)有限公司，H20100040；注射劑；規(guī)格：1支：1g；用法：4g加入250mL生理鹽水中靜脈滴注，每日1次，用藥療程3周）治療，給予C組奧拉西坦+尼莫地平注射液（山東新華制藥股份有限公司，H10950226；規(guī) 格：10mL：2mg；用 法：4mg加 入500mL生理鹽水中靜脈滴注，每日1次，用藥療程3周；監(jiān)測血壓，注意避光）治療。在治療過程中均密切觀察患者病情進展，積極防范并發(fā)癥和藥物不良反應等。

1.3 評價指標

三組患者均以美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）和日常生活能力的評定Barthel指數(shù)評估量表（the Barthelindex of ADL）為標準，分別進行治療前后患者神經(jīng)功能缺損和日常生活能力評判和計分。NIHSS評分是1989年由Thmos等設計的一個包含共包括意識、凝視、視野、面癱、運動（上肢、下肢）、共濟、感覺、語言、構音障礙、忽視癥（消退或不注意）等11個維度的神經(jīng)功能檢查量表，該量表基于腦血管支配區(qū)，評估腦卒中后的主要臨床表現(xiàn)，NIHSS評分分值最低0分，最高42分，分值越高，反映神經(jīng)功能缺損越重。Barthel指數(shù)是在1965年由Dorother Barthel等設計的一種日常生活能力評定方法，由對大、小便控制及修飾、用廁、進食、床椅轉移、穿著、上下樓梯、洗澡等10個項目的評分組成，總分為100分，獨立能力與得分呈正相關，分值越高代表獨立程度越高。同時統(tǒng)計三組患者治療后的不良反應發(fā)生情況，包括焦慮及失眠、腹部不適及腹瀉、轉氨酶一過性升高、皮膚瘙癢，并對三組患者的不良反應發(fā)生率進行統(tǒng)計學分析。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS17.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，所有NIHSS評分及Brrthel指數(shù)數(shù)據(jù)均以（±s）表示，組間比較采用F檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 三組患者治療前后NIHSS評分比較

治療前三組NIHSS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；三組治療后NIHSS評分均明顯低于相應各組治療前NIHSS評分，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），提示吡拉西坦、奧拉西坦及奧拉西坦+尼莫地平治療腦卒中均有效減輕患者神經(jīng)功能缺損；B組治療后NIHSS評分明顯低于A組治療后NIHSS評分，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），提示奧拉西坦治療腦卒中減輕患者神經(jīng)功能缺損效果優(yōu)于吡拉西坦；C組治療后NIHSS評分明顯低于B組治療后NIHSS評分，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），提示奧拉西坦+尼莫地平治療腦卒中減輕患者神經(jīng)功能缺損效果優(yōu)于單用奧拉西坦。見表1。

表1 三組患者治療前后NIHSS評分比較（±s，分）

表1 三組患者治療前后NIHSS評分比較（±s，分）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與A組比較，△P＜0.05；與B組比較，#P＜0.05

組別 n 治療前 治療后A組 112 22.09±2.74 16.81±3.25*B 組 112 22.16±2.68 12.04±2.96*△C組 112 21.98±2.85 7.09±3.04* #F 4.165 4.329 P 0.023 0.018

表3 三組患者治療后的不良反應發(fā)生率比較[n（%）]

2.2 三組患者治療前后Barthel指數(shù)比較

治療前三組Barthel指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；三組治療后前Barthel指數(shù)比較均明顯高于相應各組治療前Barthel指數(shù)，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），提示吡拉西坦、奧拉西坦及奧拉西坦+尼莫地平治療腦卒中均有效提升患者日常生活能力；B組治療后Barthel指數(shù)明顯高于A組治療后Barthel指數(shù)，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），提示奧拉西坦治療腦卒中提升患者日常生活能力效果優(yōu)于吡拉西坦；C組治療后Barthel指數(shù)明顯高于B組治療后Barthel指數(shù)，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），提示奧拉西坦+尼莫地平治療腦卒中提升患者日常生活能力效果優(yōu)于單用奧拉西坦。見表2。

表2 三組患者治療前后Brrthel指數(shù)比較（±s，分）

表2 三組患者治療前后Brrthel指數(shù)比較（±s，分）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與A組比較，△P＜0.05；與B組比較，#P＜0.05。

組別 n 治療前 治療后A組 112 48.31±7.43 56.52±2.49*B組 112 49.01±6.98 59.43±2.21*△C組 112 48.62±8.05 63.27±3.18*#F 4.062 4.787 P 0.031 0.036

2.3 三組患者治療后的不良反應發(fā)生率比較

A組的不良反應發(fā)生率為8.91%，B組及C組的不良反應發(fā)生率均為8.90%，經(jīng)統(tǒng)計學分析，三組患者的不良反應發(fā)生率對比差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），且癥狀輕微,說明三種治療方案在臨床應用中均有良好的安全性，不會增加患者的痛苦和負擔。見表3。

3 討論

奧拉西坦（Oxiracetam）是擬膽堿能新型中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物，具有促進神經(jīng)元功能恢復和降低繼發(fā)性神經(jīng)元功能損害等作用，化學名為混旋-4-羥基-2-氧吡咯乙酰胺，分子式C6H10N2O3，是一種新的γ-氨基丁酸類（GABA）的衍生物，是在拉西坦大家族老成員吡拉西坦分子結構的基礎上，于羰基β位引入一個羥基而形成一個手性中心。經(jīng)多個動物實驗研究證實，奧拉西坦血漿蛋白結合率約10.5%，結合率低，24h內(nèi)約84%藥物經(jīng)腎臟排泄，代謝清除速度快，連續(xù)給藥后未發(fā)現(xiàn)藥物蓄積，半數(shù)致死量均＞5g/Kg，對呼吸、消化、泌尿及心血管系統(tǒng)無明確影響[1-3]。奧拉西坦具有水溶性易吸收、能透過血-腦屏障、無血管活性、毒性極低、無致突變、無生殖毒性等藥理學優(yōu)點，是近年逐步應用于腦卒中治療的新型臨床藥物。

奧拉西坦作用機制尚未完全明確，目前相關研究可以肯定的減輕神經(jīng)功能缺損和提升日常生活能力的作用機理包括：（1）大腦認知功能與皮層和海馬中膽堿能通路密切相關，奧拉西坦能夠增加海馬高親和力膽堿攝取，提升皮層和海馬Ach的利用率，從而增強皮層和海馬活性[4]；（2）蛋白激酶（protein kinase C，PKC）廣泛參與神經(jīng)元信息傳遞，在學習、記憶過程的各階段都發(fā)揮關鍵作用，奧拉西坦對PKC有激活作用，能夠增強PKC活性[5]；（3）大腦認知功能電生理基礎與長時程增強（long term potentiation，LTP）關系密切，奧拉西坦與N-甲基-D-門冬氨酸受體（興奮性氨基酸受體的一種）結合，能夠促進海馬區(qū)神經(jīng)元觸突傳遞的LTP，進而改善記憶功能[6-7]；（4）奧拉西坦可以增強磷脂代謝，對維持細胞膜興奮性及物質(zhì)交換發(fā)揮重要作用，并能增加ADP向ATP轉化和儲存，改善神經(jīng)元生物能量的利用和代謝，促進大腦生理信息傳遞[8]；（5）其他：如奧拉西坦能夠參與類固醇的調(diào)節(jié)[9]、鈣離子通道的調(diào)節(jié)[10]等，發(fā)揮改善神經(jīng)功能作用。

本研究證明，奧拉西坦在治療腦卒中患者中能有效減輕患者神經(jīng)功能缺損并提升日常生活能力，效果優(yōu)于吡拉西坦，聯(lián)用尼莫地平療效更佳。吡拉西坦與奧拉西坦均同為γ-氨基丁酸的衍生物，作用機制基本相同[11-12]，均能發(fā)揮改善神經(jīng)功能的功效，但治療效果奧拉西坦明顯優(yōu)于吡拉西坦，考慮與奧拉西坦相對吡拉西坦結構優(yōu)化相關，從而增強了藥效強度及藥物安全性，這與陳敏等的研究結果一致[13]。本研究同時提示奧拉西坦聯(lián)合尼莫地平治療腦卒中療效更佳，考慮與尼莫地平發(fā)揮鈣離子拮抗劑作用，改善腦血管痙攣，選擇性擴張腦血管而增加腦供血等相關，這與梁雁等的研究結果一致[14]。本研究所入選的336例患者在治療過程中未出現(xiàn)重要臟器嚴重不良反應，僅出現(xiàn)11例焦慮及失眠、8例腹部不適及腹瀉、6例轉氨酶一過性升高、5例皮膚瘙癢等輕微不良反應，停藥后癥狀均自行緩解，進一步證實奧拉西坦臨床應用安全性高，與華金寶等的研究結果一致[15]。

綜上所述，奧拉西坦在治療腦卒中的臨床應用中可以有效減輕神經(jīng)功能缺損和提升日常生活能力，顯著改善腦卒中患者生活質(zhì)量，效果優(yōu)于吡拉西坦，聯(lián)用尼莫地平效果更佳，藥物安全性高，應用前景廣闊。

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