麝香四黃湯聯(lián)合rt-PA對急性缺血性腦卒中病人NIHSS評分及血清MMP-9水平的影響

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隨著我國逐漸步入老齡化社會，腦血管病的發(fā)病率逐年遞增，尤其是缺血性腦卒中，發(fā)病率占腦血管病的70%～80%[1]。缺血性腦卒中逐漸成為影響人們健康的首要疾病。Astrup等[2]提出缺血半暗帶理論，隨著缺血時間的延長，腦梗死中心區(qū)周邊半暗帶逐漸減少，早期有效治療可挽救半暗帶，使其向正常組織轉(zhuǎn)化，或使其穩(wěn)定不繼續(xù)惡化，以便贏得進一步治療的時間。重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)是唯一被歐美國家臨床實驗證實并推薦用于缺血性腦卒中的溶栓藥物[3-4]，推薦急性缺血性腦卒中在3 h內(nèi)予以rt-PA溶栓[5]。溶栓后病人大部分仍存在言語不清、肢體活動障礙等神經(jīng)功能缺損癥狀。近年研究發(fā)現(xiàn)，基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)為腦梗死發(fā)生、預(yù)后的重要標(biāo)志物[6]。本研究采用麝香四黃湯聯(lián)合rt-PA治療急性缺血性腦卒中，觀察麝香四黃湯聯(lián)合rt-PA對急性缺血性腦卒中病人美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分及血清MMP-9水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年10月—2015年6月濰坊市中醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科急診監(jiān)護室收治的96例缺血性腦卒中病人作為研究對象，隨機分為治療組、對照組。對照組48例，男26例，女22例，年齡64.2歲±0.4歲；治療組48例，男27例，女21例，年齡64.5歲±0.3歲。兩組性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 符合溶栓適應(yīng)證：年齡>18歲；發(fā)病時間在3 h內(nèi)；NIHSS評分4分～25分；臨床癥狀符合急性腦缺血性卒中診斷；顱腦CT/磁共振成像(MRI)排除腦出血和新發(fā)梗死。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 最近3個月內(nèi)有明顯的頭部創(chuàng)傷或腦卒中；蛛網(wǎng)膜下腔出血；最近7 d內(nèi)有不可壓迫部位的動脈穿刺；有顱內(nèi)出血史；顱內(nèi)腫瘤、動靜脈畸形、動脈瘤；近期顱內(nèi)或脊髓內(nèi)手術(shù)；收縮壓>185 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或舒張壓>110 mmHg；活動性內(nèi)出血；急性出血素質(zhì)，包括但不限于血小板計數(shù)<100×109/L；最近48 h內(nèi)接受肝素治療，活化凝血酶時間高于正常上限，正在口服抗凝劑，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值>1.5或凝血酶原時間>15 s，正在使用直接凝血酶抑制劑或凝血因子Ⅹ；血糖水平<2.7 mmol/L； CT提示多腦葉梗死(低密度范圍>1/3大腦半球)。

1.4 治療方法 對照組給予rt-PA 0.9 mg/kg(商品名：愛通立，德國Boehringer Ingelheim 公司生產(chǎn))靜脈溶栓，最大劑量90 mg，先予以總量的10% 1 min內(nèi)靜脈推注，剩余90%予以靜脈泵入(60 min)。治療組在對照組溶栓基礎(chǔ)上加用麝香四黃湯[7]，麝香四黃湯由本院煎藥室制成，組方：麝香1 g(沖服)，牛黃1 g(沖服)，黃連10 g，黃芩10 g，生大黃6 g，炒梔子10 g，天竺黃10 g，全蝎10 g，土鱉蟲10 g，當(dāng)歸10 g，川芎10 g。每日1劑?？诜蛘弑秋?，每日1次，連用5 d。用藥期間嚴(yán)密觀察病人生命體征，并監(jiān)測治療前后病人凝血指標(biāo)、肝腎功能、血脂變化，注意病人顱內(nèi)出血情況，根據(jù)結(jié)果調(diào)整病人血壓、血糖等。

1.5 觀察指標(biāo) 觀察兩組病人臨床癥狀體征改善情況，在治療前及治療后7 d、14 d分別進行NIHSS評分，并測定血清MMP-9水平。

1.6 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)臨床癥狀及NIHSS評分評估療效。治愈：臨床癥狀完全消失，NIHSS評分降低90%～100%，傷殘0級；顯效：臨床癥狀基本消失，NIHSS評分降低50%～89%；有效：臨床癥狀部分消失，NIHSS評分降低30%～49%，傷殘程度1級～3級；無效：臨床癥狀無改善或加重，NIHSS評分降低<20%。

1.7 安全性觀察 觀察兩組病人死亡、消化道出血、泌尿道出血、牙齦出血、腦梗死后出血的發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較(見表1)

2.2 兩組NIHSS評分比較 兩組治療前NIHSS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后7 d、14 d后，兩組NIHSS評分均較治療前明顯下降(P<0.01)，但治療組下降更明顯，與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 兩組NIHSS評分比較(±s) 分

2.3 兩組血清MMP-9比較比較 兩組治療前血清MMP-9比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療7 d、14 d后，兩組MMP-9較治療前降低(P<0.01)，治療組MMP-9較對照組下降明顯(P< 0.05)。詳見表3。

表3 兩組血清MMP-9水平的比較(±s) ng/L

2.4 不良反應(yīng) 治療過程中，治療組出現(xiàn)無癥狀性顱內(nèi)出血2例，上消化道出血1例，牙齦出血5例，腹瀉2例；對照組無癥狀性顱內(nèi)出血2例，消化道出血2例，牙齦出血6例。兩組病人不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療組2例中出血腹瀉，可能與中藥中含有大黃等相關(guān)藥物有關(guān)，但均在可控范圍。

3 討 論

對于急性缺血性腦卒中，早期溶栓治療是最有效的方法。溶栓的目的在于挽救缺血半暗帶，溶解血栓使閉塞的動脈再通，恢復(fù)梗死區(qū)血液供應(yīng)，防止缺血腦組織發(fā)生不可逆性損傷。Warach等[8]發(fā)現(xiàn)，缺血性腦卒中病人早期的灌注加權(quán)成像(PWI)與磁共振擴散加權(quán)成像(DWI)存在不一致情況。DWI顯示異常區(qū)域代表梗死核心區(qū)，而PWI包括梗死核心區(qū)和半暗帶。PWI和DWI之間的差異在一定程度上反映半暗帶的大小。當(dāng)DWI小于PWI時，挽救半暗帶應(yīng)采用溶栓治療。

急性缺血性腦卒中屬中醫(yī)學(xué)屬“中風(fēng)”范疇。石學(xué)敏院士[9]提出中風(fēng)病的根本病因病機為“竅閉神匿，神不導(dǎo)氣”。認(rèn)為風(fēng)夾火、痰、瘀，上擾神竅，致使腦絡(luò)阻遏，竅閉神匿，神不導(dǎo)氣，發(fā)為中風(fēng)。安宮牛黃丸具有減少神經(jīng)元的壞死和凋亡，保護神經(jīng)細(xì)胞，對神經(jīng)產(chǎn)生修復(fù)和促醒作用，減輕腦水腫[10]。國內(nèi)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)安宮牛黃丸具有減輕興奮性氨基酸的毒性，抑制腦組織MMP-9表達(dá)，降低腦組織血腦屏障基底細(xì)胞膜細(xì)胞外基質(zhì)的降解和血腦屏障的通透性，減輕血腦屏障結(jié)構(gòu)損傷[11]。麝香四黃湯是在安宮牛黃丸基礎(chǔ)上加用大黃制成。牛黃息風(fēng)止痙，豁痰開竅，清熱解毒；黃芩、黃連具有瀉火解毒，苦寒泄降之功，可助牛黃清熱，麝香則能開竅醒神、達(dá)經(jīng)絡(luò)；珍珠、牛砂息風(fēng)止痙定驚，鎮(zhèn)靜安神；郁金、冰片通竅醒神，化痰開郁；大黃的黃體酮成分具有減輕腦水腫的作用。

MMP-9是基質(zhì)金屬蛋白酶的重要組成，為近幾年來研究的熱點之一[12]。它主要通過降解細(xì)胞外基質(zhì)削弱斑塊纖維帽破壞血腦屏障，從而引起腦水腫及腦出血轉(zhuǎn)化。Rosell等[13]通過檢測溶栓后梗死病人外周血MMP-9水平發(fā)現(xiàn)，MMP-9與MRI病灶大小相當(dāng)，提示MMP-9急性腦缺血性卒中密切相關(guān)。劉菲[14]通過大量實驗表明，動脈硬化斑塊處MMP-9的濃度、活性均增加。王大力等[15]研究發(fā)現(xiàn)血清MMP-9增高是缺血性腦卒中進展的重要危險因素。發(fā)生機制可能是卒中后內(nèi)皮功能紊亂或損傷導(dǎo)致自由基生成過多，增加MMP-9的活性，MMP-9的異?；钴S導(dǎo)致神經(jīng)元程序性死亡和腦損傷，另外MMP-9誘發(fā)產(chǎn)生神經(jīng)炎性反應(yīng)，受細(xì)胞因子、原癌基因刺激，MMP-9被釋放出來，產(chǎn)生惡性循環(huán)。趙富臻等[16]研究發(fā)現(xiàn)中藥聯(lián)合rt-PA可降低急性腦梗死病人MMP-9水平。本研究采用麝香四黃湯聯(lián)合rt-PA治療急性腦卒中發(fā)現(xiàn)，治療后NIHSS降低，血清MMP-9水平明顯下降，病人預(yù)后明顯改善。

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