中風(fēng)救險湯治療缺血性進(jìn)展型腦卒中的臨床研究

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缺血性腦卒中的發(fā)病率、致殘率、死亡率較高，占腦卒中的60%～80%[1]。缺血進(jìn)展型腦卒中(progressive ischemic stroke，PIS)致殘率及死亡率較非進(jìn)展性腦卒中高。楊偉民等[2]研究發(fā)現(xiàn)，PIS發(fā)生率占缺血性腦卒中的22.3%，其中大動脈型PIS發(fā)生率最高。PIS是指發(fā)病后48 h內(nèi)或更長時間逐漸進(jìn)展或呈階梯式加重[3]。部分病人在接受西藥治療后病情仍未減輕，因此，PIS是腦梗死治療中的重點和難點。本研究觀察中風(fēng)救險湯治療缺血性進(jìn)展型腦卒中的療效?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年4月—2017年8月廣東省云浮市人民醫(yī)院收治的缺血性進(jìn)展型腦卒中病人80例。隨機(jī)分為治療組和對照組。治療組40例，男22例，女18例；年齡46歲～82歲(67.45歲±9.61歲)；病情進(jìn)展在發(fā)病后0.25 d～10.00 d(4.01 d±2.31 d)。對照組40例，男19例，女21例；年齡47歲～85歲(67.45歲±12.99歲)；病情進(jìn)展在發(fā)病后0.33 d～9.00 d(3.91 d±2.12 d)。兩組在性別、年齡、既往病史、腦卒中危險因素、病情進(jìn)展時間等方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[1]并結(jié)合文獻(xiàn)[4]制訂PIS的診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合2014年中國急性缺血性腦卒中診治指南制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)；卒中發(fā)生后病情仍然加重(未經(jīng)積極、正確治療或經(jīng)常規(guī)治療)；時限多在卒中發(fā)生后的1周內(nèi)出現(xiàn)，但也有極少一部分出現(xiàn)在1周后；病人實際病情或感覺發(fā)生階梯加重，神經(jīng)功能缺損明顯；單側(cè)或兩側(cè)肢體肌力下降或其他主癥的明顯進(jìn)展或出現(xiàn)意識障礙；病情明顯進(jìn)展但須排除其他疾病(包括腦出血)的影響。

1.3 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]中風(fēng)病的診斷標(biāo)準(zhǔn)且有主癥或次癥的加重或進(jìn)展。①主癥：神志昏蒙、不語或語言謇澀、口舌歪斜、偏癱、偏身感覺；②次癥：眩暈、頭痛、瞳神變化、目偏不瞬、飲水嗆咳、共濟(jì)失調(diào)；③發(fā)病前有誘因先驅(qū)癥狀，起病急，年齡40歲以上。有兩個以上主癥，或1個主癥兩個以上次癥，結(jié)合③可確診；或癥狀不明顯，經(jīng)頭顱影像學(xué)確診。

1.4 納入、排除、脫落標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合西醫(yī)和中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；病情進(jìn)展時美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)評分增加≥3分；無溶栓治療指證。排除標(biāo)準(zhǔn)：符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中風(fēng)病的排除標(biāo)準(zhǔn)；符合進(jìn)展性腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但臨床資料不全；已采用溶栓治療病人；有意識障礙或不能完成檢查及神經(jīng)功能評定的病人；合并有惡性腫瘤、嚴(yán)重細(xì)菌感染、肝腎功能障礙、嚴(yán)重心臟病、血液疾病等；近期有外傷、手術(shù)、出血史，或合并有腦出血者；對治療藥物過敏；妊娠期婦女。脫落標(biāo)準(zhǔn)：中途退出都為脫落病例。病人脫落后追蹤病人并完成能進(jìn)行的評估項目、填寫隨訪表，標(biāo)明最后一次治療的時間，記錄“不良反應(yīng)導(dǎo)致脫落”，并判斷是否與治療有關(guān)。

1.5 治療方法 對照組：在控制危險因素(高血壓、高血糖、高尿酸、高同型半胱氨酸)及并發(fā)癥的基礎(chǔ)上口服阿司匹林腸溶片(Bayer Health Care Manufacturing S.r.l生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字J20130078，規(guī)格：每片100 mg)，每日1次，每次1片；硫酸氫氯吡格雷片(樂普藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20123116，規(guī)格：每片75 mg)，每日1次，每次1片；阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20051408，規(guī)格：每片40 mg)，每晚1次，每次1片，上述3種藥物至少服用2周。治療組：在對照組基礎(chǔ)上采用中風(fēng)救險湯加減(組方：虎杖20 g，制南星3 g，黃連3 g，地龍3 g，水蛭6 g，三七5 g，石菖蒲 10 g，郁金9 g，酒大黃3 g，枳殼9 g，茯苓12 g，決明子10 g，石斛5 g，玄參5 g)辨證治療，每天1劑，水煎服，共14 d，連續(xù)服至療程結(jié)束。

1.6 觀察指標(biāo) 分別在病情進(jìn)展第1天、第7天、第14天檢測超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、D二聚體(D-dimer)。晨起空腹用EDTA抗凝管抽取兩管靜脈血各2 mL，采血后2 h內(nèi)送實驗室，hs-CRP測定儀器為日立7600型生化分析儀，診斷試劑盒為上?？迫A試劑，利用免疫比濁法檢測；D-dimer測定儀器為希森美康CA1500機(jī)，采取免疫比濁法檢測；同時進(jìn)行NIHSS評分；根據(jù)《中風(fēng)病證候診斷標(biāo)準(zhǔn)》[6]評定痰瘀證積分：由痰證積分(根據(jù)痰、舌苔、舌體、神情、脈象、有無頭昏沉、體胖情況等各項的積分累積)和瘀證積分(根據(jù)舌質(zhì)、有無頭痛、肢體、面色、脈象等各項的積分累積)相加而得。觀察兩組治療前后NIHSS評分、痰瘀證積分、hs-CRP、D-dimer的變化情況。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(2002試行)》判定療效[5]。臨床痊愈：中醫(yī)證候積分減少超過95%，中醫(yī)癥狀體征基本消失；顯效：中醫(yī)證候積分減少超過75%，中醫(yī)癥狀體征明顯好轉(zhuǎn)；有效：中醫(yī)證候積分減少超過30%，中醫(yī)癥狀體征有好轉(zhuǎn)；無效：中醫(yī)證候積分減少低于30%，中醫(yī)癥狀體征無好轉(zhuǎn)甚有加重。

2 結(jié) 果

2.1 不良反應(yīng)及病例脫落情況 兩組未觀察到明顯不良反應(yīng)。治療組偶見的不良反應(yīng)為惡心等消化道反應(yīng)，但程度輕基本能耐受；對照組出現(xiàn)1例腦出血，但未能完全證明為藥物引起的不良反應(yīng)。兩組各有2例病例脫落，對照組1例因為CT發(fā)現(xiàn)腦出血而脫落，1例自動要求退出，治療組2例均是病人家屬主動要求退出。

2.2 兩組治療前后NIHSS評分、痰瘀證積分比較(見表1) 兩組治療第7天、第14天痰瘀證積分、NIHSS評分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。

表1 兩組治療前后NIHHS評分、痰瘀證積分比較(±s) 分

2.3 兩組治療前后血清hs-CRP、D-dimer水平比較(見表2) 兩組治療后第7天、第14天hs-CRP、D-dimer水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表2 兩組治療前后血清hs-CRP、D-dimer水平比較(±s)

2.4 兩組臨床療效比較(見表3)

表3 兩組臨床療效比較 例(%)

3 討 論

急性腦梗死是常見的腦血管疾病，致殘率、致死率較高。而PIS是腦梗死治療中的重點和難點?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，缺血性進(jìn)展型腦卒中的發(fā)病機(jī)制主要為側(cè)支循環(huán)不良、血管中存在不穩(wěn)定斑塊、血栓繼續(xù)發(fā)展和再生成等。有研究根據(jù)中國缺血性卒中亞型(CISS)分型發(fā)現(xiàn)進(jìn)展型腦梗死中大動脈粥樣硬化比例最高，其次為穿支動脈，推測動脈粥樣硬化持續(xù)蔓延、動脈再栓塞、低灌注未糾正可能是急性腦梗死早期進(jìn)展的主要原因[7]。陳巖等[8]發(fā)現(xiàn)hs-CRP高表達(dá)在缺血性腦卒中的發(fā)病中具有重要作用，抑制hs-CRP炎癥反應(yīng)可能是抑制缺血性腦卒中早期病情進(jìn)展的重要手段。進(jìn)展性缺血性卒中與D-dimer進(jìn)一步增加有關(guān)[9]。有研究證明，血清D-dimer檢測在輔助診斷缺血性進(jìn)展型腦卒中中有重要臨床價值[10]。有研究表明，檢測hs-CRP和D-dimer水平變化，對評價腦梗死的病情嚴(yán)重程度、判斷預(yù)后有重要的作用[11]。對于PIS的治療，雙聯(lián)抗血小板聚集能減少微血栓的產(chǎn)生，強(qiáng)化降脂能降低炎癥因子水平，穩(wěn)定頸部血管易損斑塊，雙聯(lián)抗血小板及聯(lián)合強(qiáng)化降脂治療可以提高PIS的臨床療效[12-14]。

腦梗死又稱為“中風(fēng)病”，為“風(fēng)、癆、膨、膈”之首。中西醫(yī)結(jié)合研究PIS取得了較大的進(jìn)展。王永炎教授認(rèn)為，中風(fēng)急癥主要病機(jī)為痰瘀互阻[15]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為，內(nèi)皮細(xì)胞損傷是由痰致瘀的主要病理特征，脂質(zhì)代謝紊亂的內(nèi)外因素是痰瘀共同為病的病因所在[16]。過氧化脂質(zhì)導(dǎo)致的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷是中醫(yī)學(xué)痰瘀相關(guān)理論的中心環(huán)節(jié)，也是由痰致瘀的主要病理特征[17]。痰瘀互結(jié)證可致血管內(nèi)皮損傷及動脈粥樣硬化，痰瘀同治可抗動脈粥樣硬化[18]。在缺血性腦卒中急性期，痰瘀證積分和NIHSS積分密切相關(guān)，化痰逐瘀法能改善腦卒中神經(jīng)功能缺損[19]。痰瘀同治法能有效改善缺血性中病人臨床癥狀、神經(jīng)功能缺損情況及實驗室指標(biāo)[20]。有觀點認(rèn)為，瘀毒證生毒，毒瘀相搏，損傷臟腑形體，并因此引起一系列復(fù)雜的病理反應(yīng)，產(chǎn)生瘀毒、痰毒、熱毒、水毒，從而加重腦脈的損傷，促進(jìn)病灶的迅速蔓延擴(kuò)大，甚至蒙閉腦竅[21]。中醫(yī)辨證分型的火熱證是缺血性卒中進(jìn)展的重要危險因素[22]。而潘曉明[23]研究顯示，腦梗死痰瘀阻絡(luò)證、血清hs-CRP和D-二聚體有明顯相關(guān)性，可以作為急性腦梗死痰瘀阻絡(luò)型的重要分型依據(jù)，并可作為診斷、評價預(yù)后和療效的重要指標(biāo)。

中風(fēng)救險湯是針對PIS中西醫(yī)病機(jī)的自擬方劑。該方是在查閱了很多腦梗死治療的相關(guān)文獻(xiàn)，結(jié)合治療腦梗死的中醫(yī)臨床經(jīng)驗，選取使用頻率較高、臨床中較常用、毒副作用較小的中藥組合而成。本方以活血化痰祛瘀、清熱解毒為治法。以虎杖、膽南星、黃連、地龍、水蛭、三七、菖蒲、郁金、酒大黃、枳殼、茯苓、決明子、石斛、玄參、牛膝等藥物辨證加減治療?；⒄然钛铕龌到舛?，又有瀉下通腑作用，故為君藥。劉龍濤等[24]應(yīng)用清熱解毒中藥虎杖及其有效成分虎杖苷治療頸動脈粥樣硬化，觀察其對斑塊穩(wěn)定性的影響，結(jié)果顯示，虎杖苷可顯著降低基質(zhì)金屬蛋白酶-1(MMP-1)及其抑制物水平，與洛伐他汀療效相當(dāng)。制南星通經(jīng)絡(luò)，善祛風(fēng)燥濕化痰，并具有清熱化痰、熄風(fēng)定驚之功效；黃連清熱解毒化痰；膽南星與黃連兩藥相合而用，辛開苦降使氣機(jī)通調(diào)，陽升陰降，痰濕熱結(jié)均除；地龍、水蛭活血化瘀且善通絡(luò)；三七活血止血通絡(luò)，且防祛瘀太過變?yōu)殡x經(jīng)之血；石菖蒲、郁金化濁通竅，共為臣藥，助君藥發(fā)揮通絡(luò)祛瘀逐痰、解毒之功。酒大黃、枳殼活血祛瘀通腑；茯苓健脾滲濕，滲濕以助化痰之力，健脾以杜生痰之源；決明子能清肝明目降脂，通便祛濁；石斛養(yǎng)陰清熱，尚有補腎養(yǎng)肝明目及強(qiáng)筋骨的作用，祛瘀不傷陰；玄參苦咸微寒，重在益陰除熱，防活血祛瘀太過；牛膝補肝腎，逐瘀通絡(luò)，共為佐藥。全方共奏活血化痰祛瘀、清熱解毒之功。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療組痰瘀證積分改善較NIHSS評分稍微提前，推測是中西醫(yī)治療改善了痰瘀證，同時降低了hs-CRP、D-dimer水平，NIHSS評分也隨之逐漸改善。痰瘀證的改善說明病情好轉(zhuǎn)，其敏感性可能優(yōu)先于NIHSS評分，雖然NIHSS評分相對滯后，但卻是治療效果的直觀反映。提示在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上加用中風(fēng)救險湯治療PIS，短期療效明顯優(yōu)于單用西藥。

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