陰莖負壓吸引在器質性勃起功能障礙中的應用研究▲

張 迅 梁季鴻 申樹林

(廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院男性科，南寧市 530021)

勃起功能障礙(erectile dysfunction，ED)是臨床上常見的男性性功能障礙，主要影響40歲以上男性[1]。2011年全球網絡性傾向調查表明，英語使用者國家的ED患病率，美國為33.7%，中東國家為47%[2]。針對中國的一項薈萃分析(納入研究者48 254人)顯示，男性ED患病率為49.69%(95%CI：39.2～60.10)，30歲以下、30～39歲、40～49歲、50～59歲、60～69歲、 70歲以上的年齡組ED患病率分別為20.86%、25.30%、40.48%、 60.12%、79.10%和93.72%[3]。雖然磷酸二酯酶5型抑制劑(phosphodiesterase-5 inhibitors，PDE5i)如他達拉非、西地拉非等因其服用方便、效果顯著，已成為ED治療的一線選擇，但因疾病的特殊性，仍有11%～44%的ED患者對其治療無反應[4]。過去的40年里，真空縮窄裝置(vacuum constriction device，VCD)已經成為 ED患者常用的非外科手術治療方法。真空負壓勃起裝置一般包括VCD，即負壓勃起裝置配有縮窄環(huán)，當負壓促使陰莖足夠勃起后，將縮窄環(huán)套于陰莖根部維持勃起，即可進行性交。VED(Vacuum erection device)，即通過負壓吸引鍛煉，促進陰莖勃起和康復，不配有縮窄環(huán)。器質性ED主要包括前列腺癌根治術(radical prostatectomy，RP)后ED、糖尿病性勃起功能障礙(diabetes-induced erectile dysfunction，DIED)、骨盆骨折尿道損傷后ED、脊髓損傷后ED、腸癌術后ED。現就近年來RP術后ED以及DIED的研究作一綜述。

1 VED在RP術后ED中的應用

世界范圍內，前列腺癌(prostate cancer，PCa)在男性惡性腫瘤中的發(fā)病率排名第二，并且趨勢逐年上升，嚴重危害男性健康。RP療效確切，長期生存率高，已成為局限性PCa首選治療方法。RP術后患者的生活質量遭受ED的嚴重影響。雖然近年來PCa手術引入腹腔鏡、機器人等以保留勃起神經，但RP術后2年ED發(fā)生率仍高達60%～65%[5]，其原因主要是損傷勃起相關神經、血管[6]。海綿體神經起源于盆神經叢末端，與伴行血管組成血管神經束，走行于前列腺包膜及鄧氏筋膜的后外側，在陰莖根部進入海綿體，是支配陰莖勃起的主要神經。海綿體神經損傷會造成ED ，包括直接和間接損傷。直接損傷如術中暴露欠佳、視野出血、手術欠嫻熟或腫瘤根治的需要等；間接損傷如機械牽拉等。如不使用Foley尿管進行牽拉，術后勃起功能將會得到明顯改善[7]。

陰莖海綿體神經損傷會導致陰莖組織缺氧，血氧飽和度下降，平滑肌萎縮和內皮凋亡；其分子病理水平表現為Ⅰ型及Ⅲ型膠原上調，轉化生長因子β(transforming growthfactorβ，TGF-β)上調，前列腺素 E1 (prosta glandinE1，PGE1)下調[8]，最終導致陰莖海綿體平滑肌膠原化，靜脈關閉障礙，術后發(fā)生ED。海綿體神經損傷還可導致局部RhoA/ROCK信號通路上調，從而造成Caspase-3依賴性NO神經元凋亡[9]，這些神經要經過2～3年才能恢復到原來的水平[10]。血管損傷也會導致RP術后ED發(fā)生。雖然陰部內動脈走行于盆隔下方，術中不易受損。然而，副陰部內動脈位于盆隔上方走行至恥骨后方而最終進入陰莖海綿體，故相對容易損傷。副陰部內動脈是某些陰莖血供的主要來源，有些陰莖海綿體的唯一血供來自于副陰部內動脈，其損傷的發(fā)生率各家報道不一，腹腔鏡RP高達25%～30%[11]。與血管和其他因素相比，RP術后ED發(fā)生發(fā)展的主要機理仍是神經損傷。研究發(fā)現，不保留神經血管束的RP術后，陰莖海綿體由于失神經支配與失血管營養(yǎng)，術后2個月彈力纖維及平滑肌纖維減少，而膠原纖維明顯增加，術后12個月后變化更為明顯[12]。另一項在切除海綿體神經、完整保留血管的大鼠研究中發(fā)現，海綿體血流顯著降低、缺氧以及纖維化[13]。因此，術后早期失神經支配造成海綿體組織缺氧、纖維化、萎縮，增加海綿體靜脈瘺的形成而導致ED發(fā)生及陰莖短縮。

RP術后陰莖短縮常被患者抱怨。患者失去了每晚3～5 次的正常夜間勃起，從而失去了每晚1～3.5 h的高動脈血氧分壓的機會。Berookhim等[14]評估了RP術后118例患者的陰莖拉伸長度，發(fā)現術后2個月時陰莖拉伸長度平均縮短2.2 mm。Carlsson等[15]研究了Karolinska大學醫(yī)院1 411名RP術后陰莖短縮情況，并與442例年齡匹配的人群進行對照，其中1 288例完成了回答問卷(應答率91%)，663例自覺陰莖縮短，對照組350例中有85例自覺陰莖縮短，相對風險度(RR)為2.1(95% CI：1.8-2.6)。Eylert等[16]總結了RP術后發(fā)表的16篇原始論文和3篇評論文章，認為RP會導致陰莖短縮，并且建議在RP的手術同意過程中明確提及陰莖縮短。

失神經階段缺氧理論是RP術后ED的主要發(fā)病機制，因提高海綿體組織的氧供能改善勃起。由于PDE5抑制劑的療效依賴于海綿體神經末梢釋放一氧化氮(NO)，故神經損傷可明顯降低該類藥物療效。RP后發(fā)生嚴重ED的藥物治療效果較一般ED差。有報道[17]保留雙側海綿體神經后，即使使用PDE5抑制劑，仍有31%到86%的患者ED無法糾正。

在藥物治療效果不滿意情況下，VED可以直接擴張動脈，糾正缺氧，在海綿體神經恢復之前，防止了細胞凋亡和陰莖纖維化。VED具有吸引動脈血內流并增加陰莖組織的氧化作用。研究發(fā)現VED的使用可以增加人海綿體動脈峰值流速[18]。Welliver等[19]評估了VED后陰莖組織氧合變化，他們選取了RP術后2～12個月20例患者作為研究對象，平均年齡58.2歲，通過血氧計測量VED治療前、治療后即刻以及治療后60 min左右陰莖體、陰莖頭、左右大腿組織氧飽和度，結果與基線值相比，VED治療后60 min內陰莖頭和陰莖體氧飽和度提高了55%。早期研究顯示[20]，長期規(guī)律地使用VED治療能顯著改善陰莖海綿體內壓/平均動脈壓(ICP/MAP)的比值，減少缺氧誘導因子1α(hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α)和轉化生長因子β-1(transforming growth factorβ-1，TGFβ-1)的表達，減少膠原沉積和凋亡，增加內皮型一氧化氮(endothelial nitric oxide synthase，eNOS) 和平滑肌肌動蛋白(α-smooth muscle actin，α-SMSA)的表達。其共同作用是改善陰莖勃起。Raina等[21]將109例保留神經的RP患者隨機分到VED組和對照組，隨訪9個月后，VED組有80%能夠性交，配偶滿意率55%，IIEF-5評分從治療前4.8分提高到治療后16分，并且有17%的患者恢復了自然勃起，而對照組只有11%的人恢復了自然勃起。

VED聯(lián)合PDE5抑制劑在RP術后使用時顯示出滿意的協(xié)同作用。一項研究報道了RP[25]術后VED每天10 min，配合他達那非每周3次口服治療1年，采用IIEF-5量表評估可達90%的成功率，而未使用VED的對照組只有60%。Canguven等[26]研究了69例在標準PDE5I治療中失敗的患者，然后用VED和PDE5I治療4周，并使用IIEF、性生活日志(sexual encounter profile，SEP)中的SEP-Q2、SEP-Q3和全球患者評估量表(GPAS)評估聯(lián)合治療的臨床療效。通過聯(lián)合治療，79%和70%的患者分別對SEP-2和SEP-3作出“是”，74%的患者報告GPAS改善，IIEF也有明顯改善。Engel等[25]將23例雙側神經保護機器人前列腺切除術ED患者分為兩組，一組接受他達拉非20 mg，每周3次(n=10)，另一組他達拉非加VED，10 min/d，每周至少5 d(n=13)，組合方案組在6、9和12個月時IIEF-5的得分顯著高于單一治療組，并且6、9個月時陰莖硬度得分較高；12個月后，92%的組合患者對陰道插入問題回答“是”，而他達拉非組為57%。

VED聯(lián)合海綿體注射(ICI)對難治性ED具有一定的協(xié)同治療作用。Chen等[27]研究了VED和ICI聯(lián)合對10名以往用任何單一療法均無效的ED患者的效果，聯(lián)合組的平均勃起壓力明顯高于單一治療組[(565.0±56.8)g vs(117.0±38.3)g vs(125.0±53.6)g，P<0.000 1]。

另有研究發(fā)現，使用VED后由于改善了陰莖組織健康狀況，減輕了ICI注射時的疼痛[26]。

以上研究提示，RP術后早期(術后1個月)使用VED能夠有效地改善勃起功能和保護陰莖長度和周徑。

2 VED在DIED中的研究進展

DIED是糖尿病的常見并發(fā)癥之一，嚴重影響生活質量、心理健康及夫妻感情。目前，DIED的發(fā)病率尚缺乏精確統(tǒng)計。據研究報告稱，ED影響了全世界35%～90%的糖尿病患者[28]。DIED發(fā)病率是正常人群ED發(fā)病率的1.9～4.0倍，且發(fā)病時間比正常人群要早 10年，其中65%的患者年齡都超過40歲[29]。DIED發(fā)病因素多樣，主要與年齡、患糖尿病時間、血糖控制不良、高血壓、高血脂、不良生活方式、吸煙以及糖尿病相關的其他并發(fā)癥有關。發(fā)病機制主要涉及血管內皮系統(tǒng)的損害、糖尿病性外周神經的損害、內分泌紊亂及心理障礙等諸多因素，主要與血管和神經病變有關[30]。晚期糖基化產物(AGEs)沉積、氧自由基產生過多[31]、神經營養(yǎng)素異常[32]、血管腔及超微結構的改變、內皮功能退化[33]、L-精氨酸-NO-cGMP信號通路下調[34]、RhoA/Rho激酶信號通路上調[35]等病理因素最終使海綿體動脈充血不足、靜脈閉合不全和自主神經病變，致勃起功能障礙。神經病變和血管障礙造成神經型一氧化氮合酶(nNOS)、eNOS下調，PDE5抑制劑的治療有效率降低。

金明昱等[36]研究VED對DIED大鼠陰莖組織一氧化氮合酶(NOS)表達水平的影響，使用鏈脲佐菌素造成實驗性糖尿病大鼠模型，通過免疫組化觀察糖尿病對NOS表達的影響和治療后的變化，結果發(fā)現糖尿病大鼠陰莖組織nNOS、eNOS表達水平下調，誘導型一氧化氮合酶(iNOS)上調，VED治療后eNOS顯著提高，iNOS顯著降低，而nNOS改善不明顯。認為VED可以通過升高陰莖組織中的eNOS和降低iNOS的表達來改善勃起功能。李韜等[37]探討VED聯(lián)合小劑量他達拉非口服治療DIED的療效，選取70例DIED患者，隨機將其分為治療組和對照組各35例，對照組給予他達拉非片5 mg口服，每晚1次，8周為1療程；治療組在對照組治療的基礎上加用VED治療8 周，比較治療前、治療結束時的IIEF-5評分、性生活日志中的SEP-Q2、SEP-Q3變化，結果兩組患者治療后IIEF-5評分、插入成功率及性交成功率均較治療前提高，但聯(lián)合用藥組效果更好，認為VED聯(lián)合小劑量他達拉非口服治療DIED療效顯著。最近有研究[38]把DIED 分為Ⅰ型組和Ⅱ型組，發(fā)現VED都可以改善兩者IIEF評分，但是Ⅱ型組海綿體動脈收縮期峰值流速(PSV)以及海綿體動脈內徑的改善值好于Ⅰ型組，Ⅰ型組有更高的進展為動脈性ED的風險。然而，另一項研究[39]評估漸進性治療方案對DIED的治療效果，作者設計了六個方案，首選西地那非，如果前一方案無效或副作用不能耐受則依次采用VED、ICI、西地那非+ICI、ICI+VED和人工陰莖，隨訪2年，VED的有效率達70.4%，但患者依從性不高，只有11.7%的人繼續(xù)愿意使用VED。有關VED針對DIED的治療仍需要進一步加大基礎及臨床研究。

3 結論與展望

VED用于臨床已有悠久歷史，作為一個無創(chuàng)性治療手段，可以配合或者替代PDE5抑制劑用于ED治療。其最大的優(yōu)勢就是可以繞過神經性NO通路，通過負壓吸引，直接增加陰莖海綿體的血液和氧供應，促進陰莖勃起，保護內皮細胞，目前已經廣泛用于RP/DM后ED的治療。由于目前的研究納入對象均為小樣本，故需要多中心隨機對照試驗進一步明確其有效性及安全性。另外VED依從性也是問題，VED易被老年ED患者接受，年輕人對這“非自然”的治療方法相對難以接受[40]。隨著越來越多的VED基礎和臨床研究，相信VED將成為器質性ED康復治療的一種不可缺少的方法。

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