前列地爾對膿毒性休克患者復蘇達標后微循環(huán)的影響

朱磊，劉健，李斌，靳修，帥佃奎，鄧園園，劉麗平

膿毒癥(sepsis)是引起患者死亡的重要因素，它以氧耗增加、外周血管阻力下降、組織血流分布不均和微循環(huán)障礙為特征，隨著人口老齡化、抗生素的濫用、腫瘤發(fā)病率升高以及侵入性醫(yī)療手段的增加，膿毒癥的發(fā)病率不斷上升[1]。膿毒癥是機體對感染的反應失調(diào)而導致危及生命的器官功能障礙[2]，可發(fā)展為嚴重膿毒癥(severe sepsis)和膿毒性休克(septic shock)。當其發(fā)展為膿毒性休克時，病死率高達50%以上。盡管膿毒性休克在目標導向治療之后，全身血流動力學和氧代謝指標可被糾正，但微循環(huán)障礙仍持續(xù)存在且與病死率密切相關[3]。因此，膿毒性休克患者的治療正由穩(wěn)定大循環(huán)向改善微循環(huán)轉換。對于膿毒性休克患者而言，在大循環(huán)穩(wěn)定的前提下給予擴張血管藥物解除小動脈和小靜脈痙攣，能否改善微循環(huán)灌注意義重大[4]。本研究觀察前列地爾對膿毒性休克患者大循環(huán)穩(wěn)定后微循環(huán)的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取蘭州大學第一醫(yī)院重癥醫(yī)學科2015年3月－2016年9月住院治療的符合膿毒性休克診斷的患者。入選標準：①年齡≥18歲，性別不限；②符合膿毒性休克診斷標準[5-6]：膿毒癥伴由其所致低血壓，雖經(jīng)液體治療后仍無法逆轉。本研究經(jīng)蘭州大學第一醫(yī)院倫理委員會審查并通過(倫理號LDYYLL2016-0015)，患者家屬簽署知情同意書。排除標準：①年齡<18歲，妊娠；②合并神經(jīng)源性休克、腦血管意外、顱腦外傷患者；③入選24h內(nèi)應用前列環(huán)素衍生物；④存在靜脈應用硝酸甘油的絕對適應證(不穩(wěn)定冠狀動脈綜合征等)；⑤存在治療禁忌證(疾病終末期，預計24h內(nèi)死亡的患者)；⑥有前列地爾過敏史患者。終止標準：①治療未超出24h死亡或出院者；②未能堅持系統(tǒng)治療者；③在給予血管活性藥物過程中平均動脈壓持續(xù)＜65mmHg。

1.2 方法

1.2.1 分組及治療 123例感染性休克患者，符合條件者71例。凡符合入選標準的感染性休克患者按早期目標導向治療(early goal-directed therapy，EGDT)進行液體復蘇，即應在第1個6h內(nèi)達標：①中心靜脈壓(CVP)8~12mmHg；②平均動脈壓(MAP)≥65mmHg；③尿量≥0.5ml/(kg·h)；④上腔靜脈血氧飽和度(ScvO2)≥70%或混合靜脈血氧飽和度(SvO2)≥65%；⑤血乳酸下降至正常值；⑥輸注紅細胞使紅細胞比容(HCT)達到30%。達標后由SPSS統(tǒng)計軟件采用分層隨機化法產(chǎn)生隨機數(shù)字表并進行分組。對照組給予抗感染、增強免疫力、營養(yǎng)支持等治療，此時升壓藥物根據(jù)MAP調(diào)整，使MAP＞65mmHg，并給予相同劑量的安慰劑。治療組除給予對照組相同治療外，增加前列地爾10μg/d，根據(jù)MAP進行調(diào)整，使MAP＞65mmHg。本實驗采用雙盲雙模擬方法，即每位患者所用藥品的外觀及劑量在實驗結束或緊急破盲時才能知曉。

1.2.2 監(jiān)測指標 記錄兩組年齡、性別、APACHEⅡ評分、SOFA評分；分別于0、6、24、72h選取舌下3~4個點錄制微循環(huán)圖像，由操作熟練經(jīng)驗豐富的工作人員操作，錄制穩(wěn)定、清晰的微循環(huán)視頻6段，時間為20s，并采用AVA 3.0軟件進行圖像數(shù)據(jù)分析處理，最終結果取平均值。記錄兩組患者0、1、3、7d的心率、MAP、CVP、乳酸(Lac)、尿量變化。記錄兩組患者機械通氣(MV)的時間、ICU住院時間、總住院時間、住院病死率及28d病死率。相關分析指標為：舌下小血管總密度(total small vessel density，TVDs)、灌注小血管密度(perfused small vessel density，PVDs)、灌注小血管比例(proportion of perfused small vessels，PPVs)、微血管流量指數(shù)(microvascular flow index，MFI)、異質(zhì)性指數(shù)(heterogeneity index，HI)。微循環(huán)定義參照文獻[7]。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 13.0軟件進行統(tǒng)計分析。所有數(shù)據(jù)進行正態(tài)性檢驗，正態(tài)分布的計量資料以表示，兩組比較采用t檢驗；有時間因素影響的兩組比較采用析因分析；計數(shù)資料以百分數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 一般情況 本研究共71例符合納入條件，隨機分為對照組(n=35)和治療組(n=36)，治療2周時治療組脫落率為11/36，6例因死亡脫落，5例因違反試驗方案脫落，對照組脫落率為12/35，8例因死亡脫落，4例因違反試驗方案脫落；最后共入組48例，對照組23例，治療組25例。對照組男11例，女12例，年齡45.0±5.1歲；APACHE Ⅱ評分16.24±2.18，SOFA評分4.34±1.36。治療組男13例，女12例，年齡45.0±8.9歲；APACHE Ⅱ評分16.56±1.72，SOFA評分4.67±1.43。兩組性別、年齡差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，用藥前兩組APACHE Ⅱ評分、SOFA評分差異亦無統(tǒng)計學意義(P＞0.05，圖1)

2.2 兩組患者循環(huán)指標比較 與對照組比較，前列地爾組治療0、1、3、7d患者心率、MAP未見明顯變化(P>0.05)，MVP明顯降低(P<0.05)，治療1、3、7d時，尿量較入組時增多，治療3、7d時與第1天比較明顯增多(P<0.05，表1)。

圖1 研究流程圖Fig.1 Flow chart of research

表1 兩組患者循環(huán)指標變化(±s)Tab.1 The changes of circulation indexes in the two groups of patients (±s)

表1 兩組患者循環(huán)指標變化(±s)Tab.1 The changes of circulation indexes in the two groups of patients (±s)

HR. Heart rate; MAP. Mean arterial pressure; CVP. Central venous pressure; (1)P<0.05 compared with control group, (2)P<0.05 compared with 1d, (3)P<0.05 compared with 3d

Item 0d 1d 3d 7d HR (/min)Control 146.32±6.24 112.53±5.32 84.25±7.61 82.31±3.22 Treatment 148.28±5.30 108.34±4.81(1) 86.37±5.21(1)(2) 83.72±6 .21(1)(2)(3)MAP (mmHg)Control 61.32±5.21 67.45±7.34 73.34±3.33 84.52±5.21 Treatment 60.22±7.14 67.21±3.24(1) 74.22±3.42(1)(2) 84.13±6.67(1)(2)(3)CVP (mmHg)Control 5.21±1.23 16.32±3.27 12.02±3.16 7.36±3.14 Treatment 5.94±1.14 17.31±2.52(1) 12.52±2.82(1)(2) 7.03±2.91(1)(2)(3)Urine volume [ml/(kg.d)]Control 2.27±0.33 13.24±2.22 24.92±3.36 27.35±4.37 Treatment 3.44±0.15 14.51±3.35(1) 27.54±4.42(1)(2) 29.66±5.46(1)(2)(3)

2.3 兩組患者微循環(huán)指標比較 治療6、24、72h監(jiān)測兩組患者的舌下TvDs、PvDs、PPVs、MFI均較入組時(0h)上升，而且在治療72h后前列地爾組監(jiān)測上述各指標均較對照組明顯升高(P<0.05)；兩組HI在治療6、24、72h時均較入組時明顯下降，且在治療6、24、72h時前列地爾組明顯低于對照組(P<0.05，表2)。

2.4 兩組患者住院病死率、28d病死率、MV時間、ICU住院時間及總住院時間比較 治療組住院病死率及28d病死率均低于對照組(P<0.05)；治療組MV時間為4.3±0.6d，明顯低于對照組(P<0.05)；治療組ICU住院時間及總住院時間分別為7.8±0.8d、9.3±0.6d，明顯短于對照組(P<0.05，圖2、3)。

表2 兩組患者微循環(huán)指標變化(±s)Tab.2 Comparison of microcirculation indexes between control group and treatment group (±s)

表2 兩組患者微循環(huán)指標變化(±s)Tab.2 Comparison of microcirculation indexes between control group and treatment group (±s)

TVDs. Total small vessel density; PVDs. Perfused small vessel density; PPVs. Proportion of perfused small vessels; MFI. Microvascular flow index; HI. Heterogeneity index; (1)P<0.05 compared with 0h; (2)P<0.05 compared with 6h; (3)P<0.05 compared with 24h; (4)P<0.05 compared with control group

Item 0h 6h 24h 72h TVDs(mm/mm2)Control 25.37±0.62 25.77±0.62 26.74±0.76(1)(2) 27.71±0.64(1)(2)(3)Treatment 25.62±0.53 26.31±0.78(1)(4) 27.03±0.62(1)(2)(4) 30.31±0.51(1)(2)(3)(4)PVDs(mm/mm2)Control 33.14±0.57 33.12±0.67 34.07±0.36(1)(2) 34.47 ±0.52(1)(2)(3)Treatment 33.23±0.39 35.12±0.38(1)(4) 37.22±0.42(1)(2)(4) 39.13±0.67(1)(2)(3)(4)PPVs (%)Control 26.24±5.23 26.44±4.27 27.52±4.31(1)(2) 27.96±4.83(1)(2)(3)Treatment 25.98±5.37 26.71±4.19(1)(4) 27.82±5.04(1)(2)(4) 28.33±4.59(1)(2)(3)(4)MFI Control 3.31±0.24 3.42±0.26 4.02±0.32(1)(2) 5.22±0.38(1)(2)(3)Treatment 3.44±0.21 3.91±0.32(1)(4) 4.64±0.42(1)(2)(4) 5.78±0.46(1)(2)(3)(4)HI Control 0.0533±0.0642 0.0523±0.0154 0.0507±0.0211(1)(2) 0.0487±0.0261(1)(2)(3)Treatment 0.0603±0.0633 0.0514±0.0142(1)(4) 0.0487±0.0110(1)(2)(4) 0.0466±0.0243(1)(2)(3)(4)

圖2 兩組患者住院病死率及28d病死率比較Fig.2 Comparisons of in-hospital mortality and 28d mortality between the two groups

3 討 論

膿毒性休克是指由微生物及其毒素等產(chǎn)物所引起的全身炎癥反應伴休克，膿毒性休克感染灶中的微生物及其毒素、胞壁產(chǎn)物等侵入血循環(huán)，激活宿主的各種細胞和體液系統(tǒng)，產(chǎn)生細胞因子和內(nèi)源性介質(zhì)，作用于機體各種器官、系統(tǒng)，影響其灌注，導致組織細胞缺血缺氧、代謝紊亂、功能障礙，甚至多器官功能衰竭。膿毒性休克的根本原因在于血流的重新分布，使微循環(huán)血液減少，組織交換力下降，尤其是氧交換能力下降，使組織缺氧，從而引起各臟器功能衰竭。微循環(huán)是輸送氧到局部組織并調(diào)節(jié)氧輸送滿足氧需求的重要器官，膿毒性休克時微循環(huán)障礙，血流下降，毛細血管分布不均一，導致氧輸送不足、氧供需嚴重失衡，影響臨床治療療效，最終可能導致多器官功能衰竭[8-9]甚至死亡等嚴重后果。因此如何改善膿毒性休克患者的微循環(huán)成為目前的研究熱點。

圖3 兩組患者MV時間、ICU住院時間及總住院時間Fig.3 Comparisons of mechanical ventilation time, days in ICU and total hospital stays between the two groups

前列地爾的主要成分為前列腺素E1(PGE1)，后者是廣泛存在于體內(nèi)的生物活性物質(zhì)，可改善血液動力學，通過增加血管平滑肌細胞內(nèi)的CAMP含量，發(fā)揮其擴血管作用，降低外周阻力，擴張血管和提高血流量，改善微循環(huán)的灌注，并能擴張腎血管，增加腎血流量[10]，具有利尿和保護腎臟功能的作用[11]。研究表明，前列地爾可以明顯改善動脈波形，且并不影響心輸出量和全身血管阻力[12]。前列地爾可使靜脈擴張，因此降低了心臟充盈壓，提高心肌灌注壓，降低心肌氧耗[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，前列地爾組患者在治療24、72h時TvDs沒有明顯增加，而PvDs、PPVs、MFI、HI在治療24、72h時較入組時及6h時明顯升高，而且72h時前列地爾組明顯高于對照組(P<0.05)。而對于大循環(huán)，前列地爾在治療1、3、7d患者心率、MAP與對照組相比未見明顯變化(P>0.05)，CVP與對照組相比明顯降低(P<0.05)，而尿量在治療1、3、7d較入組時提高，而治療3、7d較1d明顯升高(P<0.05)。

既往對于感染性休克的治療研究主要集中于大循環(huán)的穩(wěn)定，而關于改善微循環(huán)是否可以改善感染性休克患者預后的研究少見，本研究認為前列地爾可以使感染性休克患者的微循環(huán)得到很大改善，從而增加組織灌注，降低前列地爾組MV時間、入住ICU時間、總住院時間及病死率。

感染性休克患者給予前列地爾可以有效改善患者微循環(huán)，降低了MV時間、ICU停留時間及總住院時間，降低了病死率，改善了全身氧輸送/氧耗平衡，使得大循環(huán)更易維持，這可能與前列地爾通過改善微循環(huán)，提高組織灌注有關。所以，臨床上可嘗試給予此類患者小劑量前列地爾維持輔助治療?？紤]到本研究為小樣本研究，需要通過進一步更大規(guī)模的臨床研究數(shù)據(jù)支持證實，同時需要進一步深入的研究探討其具體機制。

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