乳腺癌患者的HSP90α、CA153、CEA、Fer水平變化及臨床意義

何彪，羅海華，蘇曉文，曾洲紅

在我國(guó)，乳腺癌是女性患病率最高的癌癥之一，近年來呈明顯上升趨勢(shì)［1-2］。乳腺癌已經(jīng)成為現(xiàn)代女性健康的首要致死疾病，死亡率在過去的30年中增加兩倍。調(diào)查顯示，生活習(xí)慣的改變和工作壓力的影響，城鄉(xiāng)女性的患病率遠(yuǎn)高于農(nóng)村女性［3］。由于乳腺癌具有極大的隱匿性，在發(fā)病的早期幾乎沒有臨床癥狀。因此提高乳腺癌的早期診斷水平具有重要的臨床意義。

目前臨床上檢測(cè)乳腺癌的指標(biāo)有CA153（糖類抗原153）、CEA（癌胚抗原）和Fer（鐵蛋白），但單個(gè)指標(biāo)檢測(cè)存在敏感度和特異性較低的情況。熱休克蛋白（HSP90α）屬于分子伴侶的一類，存在于細(xì)菌和真核細(xì)胞中，最新研究表明，HSP90α與腫瘤細(xì)胞的突變有關(guān)，它能融合腫瘤細(xì)胞的蛋白并維持腫瘤細(xì)胞的穩(wěn)定性，在乳腺腫瘤細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化中起關(guān)鍵作用。本次研究將聯(lián)合檢測(cè)HSP90α、CA153、CEA和Fer的血清濃度，提高乳腺癌血清腫瘤標(biāo)志物的診斷效能。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集本院2016年1月～2017年3月的乳腺癌住院患者共85例，平均年齡（23.6±16.8）歲，所選病例均嚴(yán)格按照《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范（2015版）》和《乳腺癌診療規(guī)范（2011年版）》相應(yīng)的要求進(jìn)行篩選；乳腺良性腫塊組96例，平均年齡（30.5±18.2）歲；健康體檢對(duì)照組120例，平均年齡（25.8±10.6）歲。

1.2 檢測(cè)方法 采集以上檢測(cè)對(duì)象的約5 ml血液，待血液自然凝固后，3 000 r/min離心10 min后分離血清，放置-20℃保存待檢。HSP90α采用上海撫生實(shí)業(yè)有限公司提供的ELISA試劑。CA153和CEA使用雅培ARCHTECT-I2000進(jìn)行檢測(cè)，使用相應(yīng)的配套試劑。Fer檢測(cè)使用強(qiáng)生VITROS-5600全自動(dòng)生化免疫整合系統(tǒng)和相應(yīng)的配套試劑。

1.3 結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)試劑盒提供的資料，各指標(biāo)診斷乳腺癌的臨界值分別為；HSP90α：52 ng/ml；CEA：5 ng/ml，CA125：35 U/ml，F(xiàn)ER：150 ng/ml。各指標(biāo)高于臨界值判斷為陽性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件包對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析。計(jì)量資料用“x±s”表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 在乳腺癌組中的HSP90α、CA153、CEA、Fer水平濃度均高于乳腺良性腫塊組和健康對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。在健康對(duì)照組和乳腺良性腫塊組的組間對(duì)比中，各指標(biāo)水平濃度差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 各組HSP90α、CA153、CEA、Fer水平濃度比較較（x±s）Table1 Comparison of levels of HSP90 alpha,CA153,CEA and Fer in each group(x±s)

2.2 在乳腺癌的診斷單項(xiàng)指標(biāo)中，HSP90α的敏感度和特異性最高，分別為79.9%和97.2%。CA153、CEA、Fer三者敏感度比較：Fer＞CA153＞CEA，三者的特異性比較：CA153＞CEA＞Fer。CA153、CEA和Fer的聯(lián)合檢測(cè)敏感度高于單個(gè)指標(biāo)，四項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)的敏感度明顯增高，高達(dá)83.4%，但特異性相對(duì)降低為93.7%，見表2。

表2 單項(xiàng)HSP90α、CA153、CEA、Fer及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)乳腺癌的敏感性和特異性Table2 Sensitivity and specificity of single item HSP90 alpha,CA153,CEA,Fer, and joint detection for breast cancer

3 討論

研究發(fā)現(xiàn)，癌癥在本質(zhì)上就是基因病，癌細(xì)胞在分裂倍增過程中，因?yàn)槭艿礁髯陨飳W(xué)特性和各種致癌因子的影響，分化存在復(fù)雜性和多樣性。同一種的癌細(xì)胞可合成多種血清標(biāo)志物，而不同類型的癌或同種癌的不同組織類型可以分泌相同的血清標(biāo)志物［4-7］。所以目前還沒有找到敏感性和特異性都很高的標(biāo)志物。本研究通過檢測(cè)乳腺癌的多個(gè)血清標(biāo)志物水平濃度，探討聯(lián)合檢測(cè)在診斷乳腺癌的臨床價(jià)值。

HSP90α是存在于人體細(xì)胞中的一類蛋白質(zhì)，在腫瘤細(xì)胞有高水平的表達(dá)［8-9］。研究發(fā)現(xiàn)，HSP90α一方面通過參與腫瘤的細(xì)胞應(yīng)答來調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)與凋亡［10-11］；另一方面通過刺激腫瘤組織的新生血管生長(zhǎng)和調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)等機(jī)制，最終刺激腫瘤細(xì)胞的增殖和分化［12］。國(guó)外研究顯示，HSP90α可作為蛋白伴侶合成腫瘤細(xì)胞蛋白［14-15］；Wang J等發(fā)現(xiàn)HSP90α還可以提高腫瘤細(xì)胞耐受性［16］，阻礙宿主的免疫系統(tǒng)的攻擊。在本次研究的乳腺癌患者中，HSP90α的血清水平明顯高于乳腺良性腫塊組和健康對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異。通過對(duì)分化程度差或晚期的患者中的HSP90α血清濃度進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)HSP90α濃度與病情成正相關(guān)的關(guān)系。

CA153和CEA兩者都是糖類抗原，與乳腺癌具有較好的臨床診斷價(jià)值。CA153存在于多種的腺癌細(xì)胞中，具有一定的器官特異性，是較好的乳腺癌腫瘤標(biāo)志物。在診斷乳腺癌的特異性，CA153高于CEA［13-14］，有專家認(rèn)為在乳腺癌患者中CA153的陽性率高達(dá)80%［15-20］。美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)ASCO（American Society of Clinical Oncology）把CA153作為乳腺癌的早期篩查、診斷的重要血清標(biāo)志物［21-22］。另外大量的臨床研究結(jié)果表明［23-26］，CEA在乳腺癌血清中有高的表達(dá)，雖然在本次的實(shí)驗(yàn)中的敏感度不高僅33.6%。但特異度為95.2%。有文章報(bào)道［27］CEA可作為判斷乳腺癌預(yù)后情況的獨(dú)立因素之一。Fer作為存儲(chǔ)鐵的主要形式，為急性時(shí)相反應(yīng)蛋白的一種，大量存在于心肝腎等器官的細(xì)胞網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中。研究發(fā)現(xiàn)［28-29］，腫瘤細(xì)胞在增殖的過程中，鐵的利用會(huì)降低，從而導(dǎo)致Fer濃度升高；Fer作為APRP的一種癌基因能促進(jìn)合成；廓清的減少等機(jī)制導(dǎo)致腫瘤發(fā)生后血清中的Fer濃度會(huì)增加。臨床上，在腫瘤患者中常能檢測(cè)到高濃度的Fer，本次實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了這點(diǎn)［30］。

通過分析本次研究發(fā)現(xiàn)，單個(gè)檢測(cè)HSP90α、CA153、CEA、Fer在診斷乳腺癌有一定的臨床價(jià)值，靈敏度分別為80.0%、62.3%、33.6%、65.5%，CA153、CEA和Fer三者的聯(lián)合檢測(cè)效能與其他研究的數(shù)據(jù)相符［31］。HSP90α、CA153、CEA和Fer聯(lián)合檢測(cè)能更好的提高診斷效能（靈敏度82.4%），更有助于乳腺癌的早期篩查和診斷。

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