不良反應對人工肝治療即刻效應的影響

胡飄萍

(南昌大學第一附屬醫(yī)院輸血科，南昌 330006)

重型病毒性肝炎是由肝炎病毒導致肝臟功能受損的一類疾病,其治療主要為內(nèi)科綜合治療、人工肝支持治療及肝移植[1]。人工肝支持系統(tǒng)(ALSS)以血液凈化為基礎(chǔ)，借助體外裝置替代肝臟功能，快速清除各種有害物質(zhì)，使機體內(nèi)環(huán)境得到改善。目前應用最廣泛的ALSS有血漿置換(PE)和分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)(MRAS)。本文觀察PE和MRAS治療過程出現(xiàn)的不良反應及不良反應對治療效果的即刻影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2014年7月至2015年11月在南昌大學第一附屬醫(yī)院住院且行人工肝治療的重型病毒性肝炎患者87例，其中男71例，女16例，年齡19～74歲，平均年齡43.6歲?；颊呷斯じ沃委熐盁o嚴重活動性出血、不對肝素和魚精蛋白等高度過敏、循環(huán)功能尚可，均符合病毒性肝炎防治方案[2]中的重型病毒性肝炎診斷標準及肝衰竭標準[3]。

87例患者根據(jù)治療方法分為PE組和MARS組，其中PE組47例，MARS組40例。2組患者共行117例次人工肝治療：PE治療70例次，MARS治療47例次。PE組和MARS組在男女治療次數(shù)比例(χ2=0.787,P>0.05)、年齡以及Child-Pugh分級(P>0.05)比較差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性，詳見表1。

表1 PE組和MARS組患者的基本資料

1.2 治療方法與觀察指標

所有病例均行保肝、退黃及輸注白蛋白等內(nèi)科綜合治療。在治療前與治療結(jié)束即刻行血丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、總蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、血紅蛋白(Hb)、白細胞計數(shù)(WBC)、紅細胞計數(shù)(RBC)、血小板計數(shù)(PLT)、肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)以及血電解質(zhì)K+、Na+、Cl-、Ca2+等觀察指標檢測。

1.2.1 人工肝治療方案

通過患者股靜脈置管，費森尤斯4008S儀器進行MARS操作，透析液為20%白蛋白稀釋液。ACH-10進行PE治療，透析液為ABO、Rh血型與患者相同的同種異體血漿，血漿量2500～3000 mL。人工肝開始時用生理鹽水及肝素鹽水預充，循環(huán)血流量為80～150 mL·min-1，透析液流量為50～80 mL·min-1，術(shù)中根據(jù)患者血壓情況調(diào)節(jié)血流速度，整個過程以肝素抗凝，結(jié)束時以魚精蛋白封管。所有患者PE術(shù)前10 min肌內(nèi)注射鹽酸異丙嗪注射液25 mg。

1.2.2 不良反應的觀察

治療過程中，根據(jù)患者主訴不適、有無出血以及生命體征監(jiān)測等記錄不良反應。

1.3 統(tǒng)計學方法

應用統(tǒng)計學軟件SPSS20.0進行數(shù)據(jù)處理，治療前后檢測指標采用配對t檢驗，不同治療組檢測值治療前后變化用ANOVA分析，計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗和Fisher確切概率法，顯著性檢驗水準為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 2組不良反應比較

人工肝過程中不良反應發(fā)生率為53.00%，PE的不良反應率高于MARS(61.43%比40.43%，P<0.05)，2組不良反應類別比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)，見表2；不同的Child-Pugh分級患者間發(fā)生不良反應率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3。

表2 2組人工肝過程中的不良反應比較 次

2.2 2組人工肝治療前后各觀察指標的比較

2組患者根據(jù)有無不良反應，分別分為有反應組和無反應組：PE有反應組患者年齡(47.25±11.47)歲，人工肝治療44次，無反應組患者年齡(47.25±11.47)歲，人工肝治療26次，有、無反應組患者年齡比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；MARS有反應組患者年齡(46.68±16.31)歲，人工肝治療19次，無反應組患者年齡(39.04±10.84)歲，人工肝治療28次，有、無反應組患者年齡比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。各組患者在治療后，ALT、TBIL、DBIL、Cr、Hb、PLT、RBC均顯著低于治療前(P<0.05)，但Na+、Cl-較治療前升高(P<0.05)；WBC在PE后有所下降，而在MARS則顯著升高(P<0.05)；BUN在PE有反應組和MARS有反應組治療后均顯著下降(P<0.05)。見表4。

2.3 各組治療前后各觀察指標差值比較

計算檢測指標治療后與治療前的差值，記為△值。DBIL、TBIL在PE有反應組下降最顯著，Cr在MARS有反應組下降最顯著，WBC在MARS有反應組和MARS無反應組均有顯著的升高。ANOVA分析，各組間有差異的指標有△TBIL(F=5.421，P=0.002)、△DBIL(F=5.116，P=0.002)、△Cr(F=2.847，P=0.041)、△K+(F=5.947，P=0.001)、△WBC(F=14.222，P=0.000)。見表5。

2.4 二元logistic回歸分析

患者人工肝過程中發(fā)生不良反應相關(guān)因素有：治療類型(PE或MARS)，OR0.410(95%CI0.175～0.959，P=0.040)；治療前Ca2+濃度，OR值26.562(95%CI1.366～520.316，P=0.030)以及患者治療前RBC，OR0.357(95%CI0.194～0.656，P=0.001)。

表3 2組不同Child-Pugh分級和不良反應比較 次

項目PE有反應組無反應組人工肝前人工肝后人工肝前人工肝后ALT/(U·L-1)163.86±209.4268.42±72.09#308.04±605.29155.38±248.97#TBIDc/(μmol·L-1)462.83±179.92258.7±120.66#401.73±142.51240.15±103.43*DBIDc/(μmol·L-1)328.14±127.18168.72±76.64#274.37±114.31165.71±74.16*TPρ/(g·L-1)56.9±6.4351.03±4.59#55.18±5.6851.47±9.09ALBρ/(g·L-1)41.85±5.2133.7±2.4733.62±2.6930.46±6.68*Crc/(μmol·L-1)105.97±78.32112.47±86.33#67.9±20.9565.2±22.78#BUNc/(mmol·L-1)9.73±12.547.12±6.24#4.66±1.826.61±12.51K+c/(mmol·L-1)3.68±0.623.97±0.9#3.54±0.763.89±0.89#Na+c/(mmol·L-1)131.25±4.76134.4±7.89#135.27±5.83137.35±4.77#Cl-c/(mmol·L-1)93.61±6.2694±4.97#97.65±4.7398.23±6.11#Ca2+c/(mmol·L-1)2.27±0.2382.31±0.2#2.16±0.122.18±0.25WBC/×109L-18.74±3.658±4.38#9.37±4.537.88±4.34#RBC/×109L-13.4±0.843.08±0.79#3.81±0.63.53±0.66#Hbρ/(g·L-1)107.52±23.0892.02±26.03#114.54±18.18106.08±18.24#PLT/×109L-193.98±45.1369.28±38.53#118.28±80.2199.52±68.27#ALT/(U·L-1)317.21±585.64303.06±587.91#450.59±695.58408.78±607.05#TBIDc/(μmol·L-1)491.58±135.42386.81±108.82#446.94±167.41354.84±120.25#DBIDc/(μmol·L-1)350.64±121.98261.41±95.19#314.98±114.89224.79±83.14#TPρ/(g·L-1)53.87±7.2554.37±5.5258.31±4.8956.05±7.22#

表4(續(xù))

#P<0.01與人工肝前比較,*P<0.05與人工肝前比較。

項目PE有反應組PE無反應組MARS有反應組MARS無反應組△ALT/(U·L-1)-97.93±157.78-154.42±410.92-30.11±64.26-56.41±106.35△TBILc/(μmol·L-1)-210.81±135.28##-160.82±131.3-125.13±113.9**-104.77±58.36**△DBILc/(μmol·L-1)-164.62±91.06##-106.1±104.76**-102.98±71.08**-98.21±51.03**△TPρ/(g·L-1)-7.03±7.91#-3.82±10.676.59±5.75*-4.26±11.86△ALBρ/(g·L-1)-8.87±5.35-3.26±5.90-0.81±8.24-0.85±8.26△Crc/(μmol·L-1)1.18±74.32#-3.13±10.40#-35.27±26.05*-20.61±37.28△BUNc/(mmol·L-1)-2.93±10.801.91±12.00-4.23±4.70-8.1±48.43△K+c/(mmol·L-1)-0.05±1.35##0.01±1.12##-1.42±1.95**-1.38±2.39**△Na+c/(mmol·L-1)0.02±22.112.00±3.59-4.53±24.86-9.25±36.83△Cl-c/(mmol·L-1)-1.91±15.31-0.42±3.740.11±17.70-1.61±27.27△Ca2+c/(mmol·L-1)-0.02±0.400.03±0.26-0.13±0.52-0.13±0.60△WBC/×109L-1-1.08±2.65##-1.56±2.19##2.42±5.45**3.74±4.68**△RBC/×109L-1-0.45±0.87-0.30±0.36-0.48±1.00-0.43±0.39△Hbρ/(g·L-1)-19.41±30.91-8.81±7.34-15.53±31.97-10.96±9.67△PLT/×109L-1-26.16±34.66-17.54±18.78-33.26±35.31-22.29±25.08

**P<0.01與PE有反應組比較,*P<0.05與PE有反應組比較；##P<0.01與MARS有反應組比較,#P<0.05與MARS有反應組比較。

3 討論

重型病毒性肝炎時,病毒可通過表達特定的病毒蛋白產(chǎn)物、細胞膜受體以及誘導機體釋放穿孔素/顆粒酶等免疫反應導致肝細胞凋亡[4]，患者肝臟功能嚴重受損，肝臟解毒功能明顯下降。人工肝支持系統(tǒng)是將患者的血漿分離并去除，然后補充等量置換液如同種新鮮冰凍血漿或白蛋白等，在清除體內(nèi)有害物質(zhì)的同時補充體內(nèi)所缺乏的凝血因子、白蛋白等物質(zhì)，減輕肝臟及全身炎癥反應，利于肝組織再生，是救治重型肝炎的有效治療手段[1,5]。

本研究中，PE組和MARS組患者的年齡、男女構(gòu)成比例以及肝功能Child-Pugh分級比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。人工肝治療后，患者的ALT、TBIL、DBIL、Cr較治療前均顯著下降(P<0.05)，但Na+、Cl-較治療前升高，提示人工肝治療對改善患者肝功能、清除Cr以及調(diào)節(jié)電解質(zhì)濃度有顯著作用。Hb、PLT、RBC在治療后顯著下降，考慮與循環(huán)治療過程中的損耗相關(guān)，即可認為人工肝治療會加重患者貧血和血小板減少的情況。WBC在PE后有所下降，而MARS后卻顯著升高，提示兩種治療方案對患者的免疫系統(tǒng)的作用不同；BUN僅在2組有反應組中治療后顯著下降，而在無反應組中未見顯著下降，其機制有待研究。

人工肝過程中最常見的嚴重不良反應有低血壓、蕁麻疹和低血鈣等，不良反應的嚴重程度與處理的血液以及置換液的量呈正相關(guān)[6]。不良反應發(fā)生率在2組患者發(fā)生率較高(53.00%，62/117)，在2組間的發(fā)生率有區(qū)別，PE組的不良反應發(fā)生率(61.43%，43/70)顯著高于MARS組(40.43%，19/47)，其中PE組低血鈣反應最多，而MARS組的低血壓反應

最多。低血鈣與置換的血漿中的枸櫞酸抗凝劑有關(guān)，低血壓可因置換液置換的速度慢于血液流出速度或置換液膠體滲透壓較低引起，組內(nèi)的發(fā)生不良反應和未發(fā)生不良反應患者的肝功能Child-Pugh分級差異無統(tǒng)計學意義。不良反應的發(fā)生于治療類型(PE或MARS)、治療前Ca2+濃度以及患者治療前RBC有關(guān)。

通過對檢測指標治療后與治療前的差值A(chǔ)NOVA分析，不同治療組有無不良反應間有差異的指標有△TBIL、△DBIL、△Cr、△K+、△WBC。治療前，TBIL、K+、WBC在4組間值差異無統(tǒng)計學意義，DBIL僅在PE無反應組和MARS有反應組差異有統(tǒng)計學意義(P=0.039)，Cr僅在PE無反應組和PE有反應組差異有統(tǒng)計學意義(P=0.005)；經(jīng)過人工肝治療，TBIL和DBIL下降在PE組中最顯著，Cr在MARS有反應組降低最多，K+在MARS組下降顯著，WBC在MARS組顯著升高。

本研究結(jié)果提示2組人工肝均能有效降低ALT、TBIL、DBIL、Cr，且治療后Hb、PLT、RBC降低，但PE對降低膽紅素濃度的能力高于MARS，而清除Cr不如MARS。人工肝治療過程中出現(xiàn)的不良反應與治療類型、治療前患者Ca2+濃度以及治療前RBC有關(guān)，PE的不良反應率高于MARS，不良反應影響治療前后TBIL、DBIL、Cr、K+、WBC值的變化。

參考文獻：

[1] 林偉,孔明,高玉娟.不同類型人工肝治療重型肝病的即刻療效及不良反應對照[J].臨床肝膽病雜志,2011,27(3):306-308.

[2] Tamaki N.New year's resolution:increase the impact factor of this journal[J].Jpn J Radiol,2016,34(1):1-2.

[3] 中華醫(yī)學會感染病學分會肝衰竭與人工肝學組.肝衰竭診治指南:2012年版[J].實用肝臟病雜志,2013,21(3):210-216.

[4] Cao L,Quan X B,Zeng J,et al.Mechanism of Hepatocyte Apoptosis[J].J Cell Death,2016,9:19-29.

[5] 朱其榮，王川林，劉嬌，等.分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)對肝衰竭患者血清Th1/Th2型細胞因子水平的影響[J].實用肝臟病雜志，2017，20(1)：107-108.

[6] M?rtzell Henriksson M,Newman E,Witt V,et al.Adverse events in apheresis:an update of the WAA registry data[J].Transfus Apher Sci,2016,54(1):2-15.