CD25表達與中老年急性髓系白血病預(yù)后的關(guān)系

孟君霞 武永強 陳杰甫 欒春來 唐 廣

急性髓系白血病(AML)是在各種致病因素的影響下髓系細胞被阻滯到不同階段，且根據(jù)阻滯細胞階段的不同分為不同的AML亞型。研究結(jié)果顯示影響AML預(yù)后與年齡、臨床特征、異常細胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)異常和免疫表型等相關(guān)[1-2]。年齡對于成人AML來說是1個獨立的預(yù)后影響因素，中老年患者因為各器官功能下降，免疫力等下調(diào)，對于放化療等相關(guān)治療耐受力較差，而且目前對于中老年AML的發(fā)病原因，病理特征及預(yù)后相關(guān)因素等數(shù)據(jù)較少。CD25(白細胞介素2的受體α鏈)在正常的T細胞和部分AML表面均有表達，CD25與白血病細胞相關(guān)的早期治療失敗密切相關(guān)且與急性髓系白血病(AML)患者的不良預(yù)后亦密切相關(guān)[3]。目前關(guān)于CD25在AML中的表達情況及對化療等敏感性和預(yù)后等相關(guān)性均有相關(guān)報道[4]，但是對于中老年AML的相關(guān)性尚無報道。此次研究對2013年6月至2017年6月就診于我院的147例初治中老年AML患者的臨床資料進行了回顧性分析，從而探討CD25+組與CD25-組對于中老年AML患者的臨床病理特征及其預(yù)后的影響。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選擇2013年6月至2017年6月濮陽市安陽地區(qū)醫(yī)院收治的中老年AML患者165例，均符合AML診斷標準[5]，其中，男性69例，女性78例，年齡35～84歲，平均(48.4±18.3)歲；FAB分型(French-American-British classification systems):M0 12例，M1 14例，M2 46例，急性早幼粒細胞白血病 (acute promyelocytic leukemia，APL) 19例，M4 13例，M5 53 例，M6 8例。所有患者進行骨髓細胞形態(tài)學(xué)及白血病免疫分型等檢查。其中112例進行染色體檢查。

1.2 免疫表型分析

FC500流式細胞儀、熒光標記單克隆抗體及相關(guān)試劑均購自美國貝克曼公司。采用5 色熒光，所選抗體包括：CD7、CD13、CD19、CD33、CD34、CD38及CD117。熒光標記方法:中老年患者AML確診后，在化療前抽取骨髓液2 ml，然后加入肝素抗凝，以備后續(xù)使用。將所取的骨髓液放入試管內(nèi)，收集骨髓細胞105～106個，混勻，37 ℃溫浴20 min，加入溶血劑，洗滌后上機，收集20 000個及其以上的細胞，然后加入熒光抗體10 μL，以備免疫表型分析。

1.3 染色體核型檢測

取備用的骨髓標本，制備染色體通過24 h培養(yǎng)法，應(yīng)用R顯帶技術(shù)進行核型分析。在分裂相足夠的情況下，每例至少分析20個分裂相。染色體核型描述參照IScN2013的標準。

1.4 治療方案

APL患者應(yīng)用全反式維甲酸+柔紅霉素±亞砷酸±阿糖胞苷誘導(dǎo)治療，其他AML患者常用的化療方案包括DA方案( 柔紅霉素+ 阿糖胞苷)、MA方案(米托蒽醌+ 阿糖胞苷)、HA方案(三尖杉堿+阿糖胞苷)。M1、M2、M4及M5多采用DA或MA方案，M0及M6多采用HA或DA方案。1～2個療程后如果病情緩解計入緩解。

1.5 療效判定標準

根據(jù)AML細胞遺傳學(xué)的預(yù)后分為3種核型：好、中、差[6]。根據(jù)療效分為完全緩解(CR)和未緩解。CR的診斷標準是:①初次診斷時骨髓象原始或幼稚細胞比例≤5.0%。②臨床白血病浸潤癥狀體征等消失。③血常規(guī)檢查結(jié)果情況：血紅蛋白≥100 g·L-1，中性粒細胞絕對值≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L。未緩解:未達上述標準。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

165例患者中，CD25陰性表達117例(CD25-組),占70.90%,CD25陽性表達48例(CD25+組),占29.09%，2 組患者性別、年齡、肝脾腫大比例、白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)及骨髓原始細胞計數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

2.2 免疫表型分析

CD25+組與CD25-組患者CD7、CD13、CD19、CD33、CD34、CD38及CD117陽性表達情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表1 2組患者臨床特征比較(例，%)

表2 2組患者免疫抗原陽性表達情況比較/例

2.3 療效比較

對接受化療的145例患者進行療效評價和預(yù)后的評估，其中CD25+AML 41例，CD25-AML 104例。CD25+組與CD25-組患者治療緩解率分別為(36.6%,15/41)和(73.1%,76/104)；CD25+組治療緩解率顯著低于CD25-組(χ2=16.755,P<0.001)。在CD25+AML患者中，高危核型者與中危核型者2～4個療程后CR率相比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3.284,P=0.072>0.05)。隨訪14～286天，CD25+AML患者的中位生存期為147天(95%CI為11.254～287.325)，CD25-AML患者的中位生存期>147天。兩組生存分析顯示，CD25+AML患者總體生存率(OS)低于CD25-AML患者的(χ2=6.732，P=0.012<0.05)，見圖1。

圖1 CD25+AML和CD25-AML生存分析

3 討論

既往研究結(jié)果顯示老齡、高白細胞水平、誘導(dǎo)化學(xué)處理2療程未明顯緩解、預(yù)后差的染色體核型等是影響AML預(yù)后的主要因素[1,6-7]。目前已證實：年齡是AML的獨立預(yù)后因素,老年AML預(yù)后不及年輕患者。老年預(yù)后差與細胞遺傳學(xué)特征、器官功能下降，免疫能力下降，化療耐受力差也有一定關(guān)系[8]。也影響了中老年患者的預(yù)后。CD25是通過與IL-2的特異性結(jié)合，誘導(dǎo)T細胞的增殖和分化，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[3]。在正常人骨髓中的髓系細胞并不表達CD25，當(dāng)AML患者的白血病細胞表達CD25后，可能會導(dǎo)致患者對白血病細胞的免疫作用缺陷，導(dǎo)致臨床治療反應(yīng)差，預(yù)后不良[9]。Gonen等[3]研究報道CD25作為1個獨立的預(yù)后因素，能夠改善急性髓系白血病的預(yù)后風(fēng)險分類。本研究主要目的是探討中老年AML中CD25抗原表達情況及其與患者臨床特征及預(yù)后的關(guān)系。

Cerny等[10]報道的初診AML患者中CD25陽性率(31.11%)；Terwijn等[9]報道CD25陽性在AML患者(<60歲)中的發(fā)生率為63.08%，而本研究觀察了165例AML患者的CD25陽性率29.09%。觀察CD25+AML患者臨床特征的結(jié)果表明：CD25+AML患者初診時,與CD25-AML相比較，白細胞計數(shù)及骨髓的原始細胞比例較高但是血小板計數(shù)的均值下降,但是2 組患者性別、年齡、肝脾大比例、白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)及骨髓原始細胞計數(shù)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究對165例AML患者進行CD25 抗體標記探討CD25與AML的相關(guān)性。同時在各組內(nèi)CD7、CD13、CD19、CD33、CD34、CD38及CD117在CD25+和CD25-組間表達無統(tǒng)計學(xué)差異，說明CD25是獨立于染色體核型，因為CD25與常見的髓系免疫表型分子無明顯相關(guān)性，對AML 的診斷意義較低。

為進一步研究CD25對于中老年AML患者的預(yù)后的影響，本研究根據(jù)CD25在AML表達與否，將患者分為CD25+AML及CD25-AML兩組，觀察患者對臨床治療的反應(yīng)的異同，隨訪結(jié)果表明，CD25+AML組化療后CR率、中位生存時間均顯著低于CD25-AML組(P<0.05)。劉延方等[11]研究顯示CD25+AML患者經(jīng)過治療后，患者通常有較低的完全緩解率、較短的無復(fù)發(fā)生存期及較短的總生存期。但是其高危核型組與中危核型組的CR率及OS的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，提示CD25是獨立于染色體核型的影響患者療效的不良預(yù)后因素。與國外文獻報道基本一致。Terwijn等[9]應(yīng)用多變量分析AML患者的預(yù)后因素，指出CD25是AML患者預(yù)后不良的1個獨立危險因素。

綜上所述，CD25抗原表達陽性的AML提示預(yù)后不良，且與常見的髓系免疫表型分子無明顯相關(guān)性，是獨立于染色體核型的危險因素，為今后針對CD25抗原的靶向治療奠定理論基礎(chǔ)。

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