紫杉醇聯(lián)合卡鉑化療方案對中晚期宮頸癌患者免疫功能及血清SCC-Ag、TSGF水平的影響

李好山 王軍海 田 君

宮頸癌是最常見的惡性婦科腫瘤之一，傳統(tǒng)的治療手段采用手術(shù)治療[1]。早期宮頸癌患者腫瘤體積小，預(yù)后情況比較良好，5年生存率達(dá)到85%以上；而中晚期患者腫瘤易發(fā)生轉(zhuǎn)移，5年生存率降低至51%～72%[2]。因此臨床上對于提高宮頸癌治療的療效，改善患者的生存質(zhì)量顯得尤為重要。目前有研究報道紫杉醇與鉑類藥物合用治療中晚期宮頸癌，取得了理想的療效，患者預(yù)后情況好，因此已經(jīng)迅速成為了目前治療宮頸癌的有效化療方案之一[3]。大量研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤標(biāo)記物在腫瘤細(xì)胞的生長，轉(zhuǎn)移，浸潤中發(fā)揮著重要作用[4]。腫瘤特異性生長因子(tumor specific growth factor，TSGF)是多數(shù)與腫瘤生長轉(zhuǎn)移相關(guān)的代謝物質(zhì)的總稱。TSGF在多種惡性腫瘤的早期診斷中敏感性高，被認(rèn)為是1種理想的早期腫瘤輔助診斷指標(biāo)。近年來在宮頸癌的檢測中發(fā)揮著重要作用。鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原(squamous cell carcinoma associated antigen，SCC-Ag)是1種宮頸癌診斷的腫瘤標(biāo)志物。本研究旨在觀察紫杉醇聯(lián)合卡鉑新型輔助化療方案治療中晚期宮頸癌患者的療效以及對患者免疫功能及血清SCC-Ag，TSGF水平的影響。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選取2014年5月至2016年4月收治我院腫瘤科的90例中晚期宮頸癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)組織活檢病理確診為中晚期宮頸癌；②患者未經(jīng)過手術(shù)治療，放化療等治療；③患者無其他惡性腫瘤病史；④患者病歷資料完整；⑤患者無肝腎功能等重要臟器損傷；⑥Karnofsky功能評分>70分；⑦患者隨訪時間超過6個月?；颊叩呐R床分期采用國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)2009年的分期標(biāo)準(zhǔn)，腫瘤細(xì)胞的分級采用世界衛(wèi)生組織(WHO)的分級標(biāo)準(zhǔn)。所有患者隨機(jī)分為觀察組和對照組各45例。觀察組中男性27例，女性18例，年齡34～65歲，平均(52.18±16.39)歲，其中ⅠB1期16例，ⅠB2期9例，ⅡA期10例，ⅡB期4例，ⅢB期4例，ⅣA期1例，ⅣB期1例，病理分型：鱗癌34例，腺癌9例，腺鱗癌2例。對照組中男性25例，女性20例，年齡32～67歲，平均(53.34±15.91)歲，其中ⅠB1期17例，ⅠB2期10例，ⅡA期12例，ⅡB期3例，ⅢB期3例，ⅣA期1例，ⅣB期1例，病理分型：鱗癌36例，腺癌7例，腺鱗癌2例。兩組患者在性別，年齡，臨床分期和病理分型等方面差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者及家屬均已簽署知情同意書。

1.2 治療方法

觀察組患者第1天紫杉醇125 mg/m2+第2天卡鉑80 mg/m2，3周為1個療程，治療2個療程以上。在應(yīng)用紫杉醇治療前一天患者應(yīng)當(dāng)口服氟美松，3.5 mg/次，早晚各1次，連續(xù)服用3天；患者化療前肌注異丙嗪20 mg和靜脈注射氟美松10 mg。對照組患者采用伊立替康60 mg/m2與卡鉑60 mg/m2分別溶于生理鹽水500 ml中，靜脈滴注，3周為1個療程，治療2個療程以上。觀察組與對照組患者在治療1周后采集血液進(jìn)行血常規(guī)檢測，如果患者血液白細(xì)胞水平降低到4.0×109/L，應(yīng)當(dāng)立即應(yīng)用集落細(xì)胞刺激因子處理，更為嚴(yán)重的血小板減少與貧血患者應(yīng)當(dāng)進(jìn)行輸血處理。在患者化療期間均需要進(jìn)行常規(guī)的保肝，止吐等治療，每周對患者進(jìn)行血常規(guī)，心電圖和肝腎功的檢測，同時記錄治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效比較 根據(jù)WHO提出的對實體腫瘤治療效果的評價標(biāo)準(zhǔn)，患者近期療效可以分為：完全緩解(CR)，腫瘤病灶完成消失；部分緩解(PR)，腫瘤病灶體積減小≥50%；穩(wěn)定(SD)，腫瘤病灶體積減小<50%；進(jìn)展(PD)，腫瘤病灶體積增加>25%或者出現(xiàn)了轉(zhuǎn)移病灶。有效率(RR)=完全緩解(CR)+部分緩解(PR)

1.3.2 免疫功能及血清指標(biāo)的比較 分別采集兩組患者治療前后的清晨空腹肘靜脈血液3 ml，經(jīng)2 500 r/min離心10 min后，收集上清液-80 ℃冰箱保存待測。應(yīng)用流式細(xì)胞儀(美國BD公司)測定患者血液中CD3+、CD4+、CD8+的水平，同時計算CD4+/CD8+的比值；采用電化學(xué)發(fā)光法檢測血清中SCC-Ag和TSGF的水平，SCC-Ag和TSGF檢測的試劑盒購置美國雅培公司，所有實驗操作嚴(yán)格按照試劑盒上說明書進(jìn)行。

1.3.3 生存質(zhì)量調(diào)查量表(quality oflife questionnaire-core30，QLQ-C30) 采用歐洲癌癥研究和治療組織(EORTC)提出的QLQ-C30量表對兩組患者治療前以及治療2個療程后的生存質(zhì)量進(jìn)行評分。QLQ-C30量表分為功能量表和癥狀量表兩大類。其中功能量表包括軀體功能，認(rèn)知功能、情緒功能、角色功能和社會功能5個方面，癥狀量表包括疲乏，食欲減退和疼痛3個方面。功能量表的評分越高代表患者的生存質(zhì)量越好，癥狀量表的評分越高則代表患者的生存質(zhì)量越差。

1.4 隨訪情況

對觀察組與對照組患者治療結(jié)束后進(jìn)行定期的隨訪，隨訪的形式不限，可以為電話、書信和門診復(fù)查等?；颊咧委煹牡谝荒昶陂g對患者每3個月進(jìn)行一次隨訪，第二年對患者每6個月進(jìn)行一次隨訪。主要的內(nèi)容有：婦科檢查，盆腔超聲，胸部X線和陰道細(xì)胞學(xué)檢查等。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0軟件對研究數(shù)據(jù)進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計量資料均用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間的比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示，組間的比較采用卡方檢驗；以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 觀察組與對照組療效的比較

觀察組中沒有完全緩解患者，部分緩解者29例，有效率為64.44%；對照組中沒有完全緩解患者，部分緩解者21例，有效率為46.67%。與對照組相比，觀察組的療效更高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=9.238，P=0.002)。見表1。

表1 兩組患者臨床療效的比較(例，%)

2.2 兩組患者治療前后免疫功能的影響

觀察組與對照組患者經(jīng)藥物治療后CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平明顯升高，而CD8+水平降低，與同組中患者治療前比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；而與對照組治療后相比，觀察組治療后CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平升高更加顯著，CD8+降低也更顯著(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后免疫功能的影響

注：與同組治療前比較，△為P<0.05；與對照組治療后比較，▲為P<0.05。

2.3 兩組患者治療前后血清中SCC-Ag、TSGF水平的比較

觀察組與對照組患者治療后血清中SCC-Ag、TSGF水平出現(xiàn)下降，與同組患者治療前相比，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；與對照組治療后比較，觀察組治療后血清中SCC-Ag、TSGF水平更低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后血清中SCC-Ag、TSGF水平的比較

注：與同組治療前比較，△為P<0.05；與對照組治療后比較，▲為P<0.05。

2.4 兩組患者治療前后生存質(zhì)量評分的比較

觀察組與對照組患者經(jīng)藥物治療后軀體功能、情緒功能和社會功能評分明顯升高(P<0.05)，而患者的認(rèn)知功能和角色功能無差異性改變(P>0.05)；患者疲乏、食欲減退和疼痛等癥狀評分明顯低于治療前(P<0.05);觀察組軀體功能、情緒功能、社會功能、疲乏、食欲減退和疼痛方面較對照組更好，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

2.5 兩組患者不良反應(yīng)情況比較

觀察組患者經(jīng)治療后出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、血小板下降和白細(xì)胞下降等不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；而呼吸困難發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

3 討論

表4 兩組患者治療前后生存質(zhì)量評分的比較

注：與同組治療前比較，△為P<0.05；與對照組治療后比較，▲為P<0.05。

表5 兩組患者不良反應(yīng)情況比較(例，%)

宮頸癌是臨床上較為常見的生殖道惡性腫瘤，在全世界的發(fā)病率和死亡率極高，并且呈現(xiàn)逐年上升的趨勢[4]。臨床上關(guān)于宮頸癌的治療手段主要有手術(shù)治療，放化療和激素治療等。大部分的研究報道宮頸癌對絕大多數(shù)化療藥物的敏感性低，有效率低于15%[5]。中晚期的宮頸癌患者腫瘤細(xì)胞比較容易侵襲和轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致患者的治療效果不佳，容易復(fù)發(fā)和預(yù)后較差。隨著如今化療藥物的不斷發(fā)展，化療已經(jīng)成為了治療宮頸癌最重要的手段。

紫杉醇是1種通過促進(jìn)微管蛋白的合成，抑制微管有絲分裂的進(jìn)行，從而阻斷腫瘤細(xì)胞的增殖與分化[6]。向華國等[7]的研究發(fā)現(xiàn)，紫杉醇治療鱗狀細(xì)胞型宮頸癌具有很好的臨床療效。鉑類藥物是臨床上最常用的抗腫瘤藥物。其主要的機(jī)制是通過與DNA形成交聯(lián)，抑制DNA的復(fù)制與轉(zhuǎn)錄。有研究報道，當(dāng)順鉑單獨用于治療宮頸癌時，治療有效率在23%～50%，當(dāng)順鉑與紫杉醇聯(lián)合用藥時，可以減小腫瘤病灶的體積，并且兩藥之間不會有交叉耐藥現(xiàn)象的產(chǎn)生[8]。Zhang等[9]的研究同樣證實，紫杉醇能夠誘導(dǎo)宮頸癌HeLa細(xì)胞的凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，與順鉑藥物聯(lián)用時作用更加明顯。李雪梅等[10]的研究也發(fā)現(xiàn)紫杉醇與順鉑聯(lián)合用于宮頸癌治療能夠有效降低順鉑治療過程中帶來的不良發(fā)硬，同時能夠協(xié)同作用增強(qiáng)臨床療效。本研究中通過紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療中晚期宮頸癌，結(jié)果發(fā)現(xiàn)藥物治療后觀察組患者的臨床療效和生存質(zhì)量評分均高于對照組，提示紫杉醇與卡鉑聯(lián)合用藥治療中晚期宮頸癌具有明確的治療效果，該結(jié)果與上述觀點一致。在本研究中同樣觀察了紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療宮頸癌的不良反應(yīng)例如胃腸道反應(yīng)，骨髓抑制，血小板下降和白細(xì)胞下降等，但其發(fā)生率都明顯低于對照組。治療過程中藥物所帶來的不良反應(yīng)會導(dǎo)致患者的依從性降低，進(jìn)而影響患者的治療效果以及生存質(zhì)量。因此紫杉醇與卡鉑藥物聯(lián)用在治療中晚期宮頸癌過程中的不良反應(yīng)情況更具優(yōu)勢。

TSGF是多種參與腫瘤細(xì)胞增殖，浸潤和轉(zhuǎn)移有關(guān)的代謝物質(zhì)的統(tǒng)稱，與腫瘤發(fā)生發(fā)展以及預(yù)后有著密切關(guān)系[11]。有研究發(fā)現(xiàn)TSGF在乳腺癌，胃癌等眾多惡性腫瘤中均存在高表達(dá)[12-13]。有研究報道，TSGF在宮頸癌其他腫瘤標(biāo)記物改變之前就會明顯升高，而且對宮頸癌的早期診斷較為敏感[14]。SCC-Ag是宮頸癌早期最常用的診斷指標(biāo)，是1種特異性的鱗狀細(xì)胞癌的腫瘤標(biāo)記物，對眾多鱗狀上皮細(xì)胞起源的惡性腫瘤例如食管癌[15]，肺癌[16]，胃癌[17]等的診斷具有重要的價值。有研究報道SCC-Ag升高與宮頸癌肌層浸潤深度和淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[18]。在本研究中，觀察組與對照組患者治療前的SCC-Ag與TSGF呈高表達(dá)，經(jīng)藥物治療后，兩組患者血清中SCC-Ag與TSGF的水平明顯減低(P<0.05)；與對照組治療后相比，觀察組患者血清中SCC-Ag與TSGF水平下降更為明顯(P<0.05),提示血清中SCC-Ag與TSGF的水平變化對宮頸癌的診斷具有重要的臨床價值，有待進(jìn)一步的研究。有研究顯示，宮頸癌患者的免疫功能低下是造成化療效果不佳的重要原因之一，甚至有些患者無法承受化療所帶來的不良反應(yīng)從而被迫放棄治療[19]。本研究顯示觀察組患者經(jīng)藥物治療后CD3+，CD4+和CD4+/CD8+升高與CD8+降低幅度較正常組更大(P<0.05)，說明紫杉醇聯(lián)合卡鉑可以促進(jìn)腫瘤周圍免疫反應(yīng)的產(chǎn)生，增強(qiáng)抗腫瘤作用。

綜上所述，紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療中晚期宮頸癌可以改善患者的免疫功能，降低血清SCC-Ag與TSGF的水平，提高患者的生存質(zhì)量，具有有效率高，不良反應(yīng)少的特點，對于臨床上宮頸癌的治療具有重要參考價值。

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