PGR與血清腫瘤標(biāo)記物聯(lián)合檢測(cè)在胃癌診斷的臨床意義

楊朝美，楊晏

（重慶市第四人民醫(yī)院 檢驗(yàn)科，重慶400014）

胃癌的發(fā)生主要考慮與胃黏膜上皮細(xì)胞的持續(xù)性惡性病變有關(guān)，流行病學(xué)研究[1]顯示，胃癌的發(fā)病率可達(dá)233～455/10萬(wàn)例左右。長(zhǎng)期的臨床隨訪(fǎng)研究顯示，胃癌的5年生存率不足35%，中位生存時(shí)間不足32個(gè)月[2-3]。胃癌的早期診斷對(duì)于疾病的治療具有重要的臨床意義，其能夠指導(dǎo)臨床上胃癌的早期根治性手術(shù)，進(jìn)而改善患者的生存預(yù)后。血清學(xué)指標(biāo)的篩查在惡性腫瘤篩查過(guò)程中具有重要價(jià)值，其檢測(cè)方便、患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)低、動(dòng)態(tài)隨訪(fǎng)價(jià)值高。I型胃蛋白酶原/胃型胃蛋白酶原比值（PG蛋白酶原比，PGR）是反應(yīng)幽門(mén)腺腺體細(xì)胞、胃底部主細(xì)胞等腺體細(xì)胞功能狀體、萎縮及病變的重要參考指標(biāo)，在惡性腫瘤等異常病變過(guò)程中，相關(guān)指標(biāo)可發(fā)生顯著的變化[4]；CEA、CA19-9等廣譜腫瘤細(xì)胞糖蛋白標(biāo)志物，在癌細(xì)胞的異常增殖過(guò)程中可以顯著釋放，促進(jìn)循環(huán)血中CEA、CA19-9等物質(zhì)的上調(diào)，并可以增加消化道腫瘤細(xì)胞的反饋性增殖速度的加快[5]對(duì)于相關(guān)指標(biāo)的研究能夠?yàn)橹笇?dǎo)胃癌的早期高危篩查提供依據(jù)，并能夠?yàn)槲赴┗颊叩呐R床預(yù)后的隨訪(fǎng)提供參考。為了進(jìn)一步評(píng)估不同的指標(biāo)在早期篩查胃癌過(guò)程中的價(jià)值，選取經(jīng)胃鏡取活組織病理學(xué)檢查確診的90例胃癌臨床資料，探討相關(guān)指標(biāo)的高表達(dá)趨勢(shì)及其血清學(xué)聯(lián)合診斷價(jià)值，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取經(jīng)胃鏡取活組織病理學(xué)檢查確診的胃癌90例（胃癌組）和健康自愿者90例（對(duì)照組），收集時(shí)間2017年1月—2017年6月。

⑴ 胃癌組：男48例，女42例；年齡39～77歲，平均（53.4±13.8）歲；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）（23.1±2.4）kg/m2；TNM分期：I期41例，II期28例，III期21例；⑵ 對(duì)照組：男51例，女39例；年齡41～72歲，平均（55.0±10.6）歲；BMI（22.9±2.1） kg/m2。兩組患者的年齡、性別、BMI比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ⑴ 胃癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)胃癌規(guī)范化診治指南2012年版（試行）[6]；⑵ 患者年齡19～79歲；⑶ 患者術(shù)前經(jīng)胃鏡或者超聲胃鏡 檢查，并經(jīng)活組織病理學(xué)檢查確診為胃癌；⑷ 對(duì)照組來(lái)源與我院體檢中心的健康自愿者；⑸ 患者的各項(xiàng)基礎(chǔ)資料完整。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ⑴ 胰腺癌、膽管癌等腫瘤疾病患者；⑵ 肝腎功能疾病；⑶ 伴有感染性疾病；⑷ 伴有自身免疫性疾病；⑸ 腸穿孔、腸梗阻患者。

1.3 指標(biāo)檢測(cè)方法

在患者入院后的6～8 h內(nèi)采集空腹靜脈血約5 mL并分作2份，1份自然抗凝后以3 000r/min離心10 min，取上清液采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清中CEA、CA19-9水平，檢測(cè)試劑盒購(gòu)自北京中杉金橋生物有限公司，具體檢測(cè)步驟嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作；另1份置于枸櫞酸鈉抗凝管內(nèi)，加入PGI、PGII檢測(cè)試劑盒后，利用膠體金法檢測(cè)PGI、PGII水平，試劑盒購(gòu)自上海奧普生物醫(yī)藥有限公司，具體檢測(cè)步驟嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件，采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，組間比較采用兩組獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，繪制ROC曲線(xiàn)并計(jì)算對(duì)應(yīng)臨界值下的特異度、靈敏度、誤診率、漏診率；P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組血清PGR、CEA、CA19-9、PGI、PGII水平比較

胃癌組患者的血清PGR、CEA、CA19-9、PGII水平均顯著的高于對(duì)照組（P＜0.05），胃癌組患者血清PGI水平低于對(duì)照組（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組血清PGR、CEA、CA19-9水平比較（±s）

表1 兩組血清PGR、CEA、CA19-9水平比較（±s）

組別 n CEA（ng/mL） CA19-9（IU/mL） PGI（μg/L） PGII（μg/L） PGR胃癌組 90 31.9±24.7 48.4±20.5 77.8±21.7 29.6±12.0 2.63±1.09對(duì)照組 90 2.8±1.6 7.3±2.9 103.4±34.9 13.5±9.4 7.66±2.14 t 11.153 18.832 5.91 10.02 19.87 P＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.2 不同TNM分期患者血清PGR、CEA、CA19-9水平比較

不同TNM分期的胃癌組患者的血清PGR、CEA、CA19-9、PGI、PGII水平組間比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 不同TNM分期 患者血清PGR、CEA、CA19-9水平比較（±s）

表2 不同TNM分期 患者血清PGR、CEA、CA19-9水平比較（±s）

TNM分期 n CEA（ng/mL） CA19-9（IU/mL） PGI（μg/L） PGII（μg/L） PGR I期 41 24.5±14.0 39.1±18.4 89.4±18.3 21.3±9.7 4.20±1.04 II期 28 32.1±17.7 46.8±17.3 79.0±20.0 27.4±9.5 2.88±1.01 III期 21 38.7±20.0 66.9±19.0 46.1±19.5 38.1±11.4 1.21±0.87 F 32.084 41.967 38.817 35.092 63.309 P＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.3 病理學(xué)特征的胃癌患者的血清PGR、CEA、CA19-9水平比較

T3+T4浸潤(rùn)型胃癌患者的血清CEA、CA19-9水平顯著的高于T1+T2期浸潤(rùn)型患者和局限型患者（P＜0.05），PGR則顯著的低于T1+T2期浸潤(rùn)型患者和局限型患者（P＜0.05）；T1+T2期浸潤(rùn)型胃癌患者的PGR、CEA、CA19-9、 PGI、PGII水平與局限型患者比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表3）。

表3 病理學(xué)特征的胃癌患者的血清PGR、CEA、CA19-9水平比較（±s）

表3 病理學(xué)特征的胃癌患者的血清PGR、CEA、CA19-9水平比較（±s）

病理特征 n CEA（ng/mL） CA19-9（IU/mL） PGI（μg/L） PGII（μg/L） PGR浸潤(rùn)型T1+T2 29 25.6±15.0 40.2±19.0 83.6±19.3 21.3±11.4 3.92±1.04 T3+T4 37 44.7±20.6 60.9±18.1 54.9±18.0 43.0±10.5 1.28±0.85局限型 24 24.3±18.5 38.6±17.3 85.0±19.6 19.9±10.5 4.27±0.96 F 15.096 21.334 32.564 35.716 27.41 P＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.4 血清PGR、CEA、CA19-9聯(lián)合檢測(cè)對(duì)于鑒別診斷胃癌的臨床價(jià)值

血清PGR、CEA、CA19-9聯(lián)合檢測(cè)診斷胃癌的靈敏度為95.20%、特異度為88.41%、漏診率為4.80%、誤診率為11.59%、AUC值為0.902（P＜0.05）（表4）（圖1）。

表4 血清PGR、CEA、CA19-9聯(lián)合檢測(cè)對(duì)于鑒別診斷胃癌的臨床價(jià)值

圖1 血清PGR、CEA、CA19-9聯(lián)合檢測(cè)對(duì)于鑒別診斷胃癌的ROC曲線(xiàn)圖

3 討 論

胃癌長(zhǎng)期臨床治療隨訪(fǎng)研究顯示，疾病的早期診斷在胃癌的整體治療預(yù)后過(guò)程中發(fā)揮了重要的作用，早期診斷水平的提高，能夠提高5%左右的腫瘤病灶完全切除率，為15%以上的胃癌患者提供早期手術(shù)的可能[6]。同時(shí)對(duì)于胃癌發(fā)病過(guò)程中相關(guān)分子生物學(xué)機(jī)制的研究，不僅可以為臨床上胃癌的診斷提供參考，同時(shí)可以為胃癌患者治療后、出院后等高危人群的隨訪(fǎng)提供參考依據(jù)。

CEA主要表達(dá)于嬰幼兒部分神經(jīng)組織、平滑肌組織或者其他中胚層組織中，在成人分化成熟的組織中表達(dá)濃度較低，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)CEA的表達(dá)與惡性腫瘤特別是消化系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生更具有密切的關(guān)系，CEA的高表達(dá)主要考慮與癌細(xì)胞分裂過(guò)程中部分細(xì)胞核染色體碎片釋放入血有關(guān)，同時(shí)也考慮與癌細(xì)胞破碎分解過(guò)程中部分細(xì)胞器的分解有關(guān)；CA19-9是腫瘤的糖蛋白因子，作為廣譜腫瘤分子標(biāo)志物，其與癌細(xì)胞膜表面配體的結(jié)合，能夠增加癌細(xì)胞持續(xù)性DNA擴(kuò)增的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致癌細(xì)胞分化障礙、凋亡抑制等病理過(guò)程的發(fā)生。CA19-9對(duì)于腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)能力的改變，能夠增加消化道腫瘤細(xì)胞對(duì)于基底膜屏障的突破作用，增加早期癌細(xì)胞的擴(kuò)散風(fēng)險(xiǎn)；PGI主要由胃底部主細(xì)胞分泌，其表達(dá)水平的變化能夠提示腺體細(xì)胞的萎縮、擴(kuò)增等異常病理狀態(tài)，PGII不僅由主細(xì)胞分泌，同時(shí)可以由幽門(mén)腺體細(xì)胞或者賁門(mén)腺體細(xì)胞分泌，在發(fā)生了胃黏膜上皮細(xì)胞異型性改變或者癌變的過(guò)程中，腺體細(xì)胞內(nèi)分泌功能明顯下降[7-8]，PGI明顯下降 ，PGII明顯的上升，PGI的下降主要考慮與上皮細(xì)胞的分泌功能的下降有關(guān)，而PGII的上升則考慮與反饋性調(diào)控過(guò)程的激活有關(guān)，同時(shí)PGI/PGII比值也可發(fā)生顯著的變化[9-10]。部分研究主要關(guān)注于胃癌患者血清中CEA或者CA19-9等指標(biāo)的變化探討，但對(duì)于PGI、PGII特別是兩者比值的探討研究較為少見(jiàn)。

本次研究通過(guò)腫瘤患者的血清學(xué)指標(biāo)分析可見(jiàn)，CEA或者CA19-9等在胃癌患者血清中存在明顯的異常高表達(dá)趨勢(shì)，相關(guān)指標(biāo)的高表達(dá)提示不同的廣譜腫瘤分子標(biāo)志物在胃癌患者的早期疾病篩查或者臨床預(yù)后過(guò)程中均可能具有一定的參考價(jià)值，從機(jī)制上考慮CEA或者CA19-9的異常表達(dá)對(duì)于胃癌的病情影響可能與下列幾個(gè)方面的因素有關(guān)[11]：⑴ CEA能夠促進(jìn)癌細(xì)胞內(nèi)腫瘤相關(guān)信號(hào)通路的激活，增加P16或者M(jìn)APK等腫瘤相關(guān)蛋白的高表達(dá)，促進(jìn)癌細(xì)胞分化及調(diào)控異常；⑵ CA19-9的高表達(dá)能夠影響到腫瘤細(xì)胞DNA擴(kuò)增的速度，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡抑制，癌細(xì)胞G1/S期細(xì)胞比例明顯上升，癌細(xì)胞持續(xù)增殖期的比例明顯增多。而對(duì)于胃蛋白酶原的相關(guān)分析可見(jiàn)，PGI、PGII的高表達(dá)趨勢(shì)同樣較為明顯，這主要考慮與早期癌細(xì)胞異常增殖過(guò)程中癌細(xì)胞的短暫性腺體功能異常、癌細(xì)胞的分解增多、細(xì)胞膜碎片的釋放增多等有關(guān)[12-16]，同時(shí)也考慮與胃癌腫瘤微環(huán)境的改變有關(guān)。Gotoda等[17-18]研究者在探討不同臨床分期、治療預(yù)后胃癌患者的血清學(xué)隨訪(fǎng)資料譜后發(fā)現(xiàn)，PGI、PGII的波動(dòng)水平在胃癌早期可達(dá)15%～25%左右，但PGI、PGII的波動(dòng)水平與胃癌患者的病情并不具有顯著的線(xiàn)性關(guān)系。隨著臨床分期的進(jìn)展，血清中CEA或者CA19-9等指標(biāo)逐漸增高的趨勢(shì)更為明顯，臨床分期越晚，腫瘤糖蛋白的釋放蓄積效應(yīng)越為明顯[19,20]，而PGI、或者PGI/PGII比值的下降也越為明顯，這可能與臨床分期進(jìn)展過(guò)程中病灶組織對(duì)于臨近正常胃黏膜上皮細(xì)胞的浸潤(rùn)、病灶范圍的擴(kuò)大或者淋巴結(jié)浸潤(rùn)等病理過(guò)程有關(guān)，提示PGI、或者PGI/PGII比值與胃癌患者的病情密切相關(guān)。診斷學(xué)價(jià)值分析可見(jiàn)，PGR、CEA、CA19-9等在早期診斷胃癌的過(guò)程中均具有一定的參考價(jià)值，而聯(lián)合三種指標(biāo)進(jìn)行診斷可以進(jìn)一步提高疾病診斷的靈敏度或者特異度，但仍然需要關(guān)注其漏診率的發(fā)生，對(duì)于病變不典型、相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)改變不典型的患者，需聯(lián)合胃鏡檢查進(jìn)一步評(píng)估胃癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。聯(lián)合診斷的意義在能夠避免單一指標(biāo)的漏診的發(fā)生，提高臨床上胃癌患者的篩查水平，從而能夠早期指導(dǎo)臨床上胃癌的干預(yù)和治療。

綜上所述，血清PGR、CEA、CA19-9在胃癌患者的血清中存在一定程度的異常表達(dá)，而聯(lián)合不同的指標(biāo)進(jìn)行診斷可以提高早期胃癌的篩查水平。

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