肺磨玻璃樣結(jié)節(jié)：有助于預(yù)判肺腺癌浸潤(rùn)性的CT征象

趙嬌， 李建華， 費(fèi)佳， 李鳳， 黎佳維， 伍建林

胸部CT掃描對(duì)肺部磨玻璃樣結(jié)節(jié)(ground glass nodule，GGN)的檢出率越來(lái)越高，盡管對(duì)其CT診斷和鑒別診斷已有較多的研究和報(bào)道，但廣大患者仍處于不安和驚恐之中，部分原因是被檢出的GGN大部分被證實(shí)為肺腺癌。實(shí)際上，目前被CT檢出且經(jīng)手術(shù)確診的呈GGN表現(xiàn)的肺腺癌中很大比例屬于浸潤(rùn)前病變，其手術(shù)治愈率接近100%[1-4]。因此，如果術(shù)前依據(jù)CT征象能預(yù)估GGN的浸潤(rùn)性，將對(duì)指導(dǎo)治療、評(píng)估患者的預(yù)后及緩解患者的心理壓力產(chǎn)生重要影響。目前，基于CT征象對(duì)直徑≤3.0 cm的肺GGN進(jìn)行浸潤(rùn)性預(yù)判的相關(guān)研究相對(duì)較少。筆者對(duì)經(jīng)病理證實(shí)的176例GGN患者的病例資料進(jìn)行回顧性分析，旨在提取有助于預(yù)判和區(qū)分肺腺癌浸潤(rùn)性的CT征象。

材料與方法

1.一般資料

搜集本院2013年1月-2017年6月經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)的176例肺部GGN患者的病例資料。依據(jù)最新國(guó)際肺腺癌分類標(biāo)準(zhǔn)[5]， 67例為浸潤(rùn)前病變，包括不典型腺瘤樣增生(atypical adenomatous hyperplasia，AAH)11例、原位腺癌(adenocarcinoma in situ，AIS)56例；111例為浸潤(rùn)性病變，包括微浸潤(rùn)腺癌(minimally invasive adenocarcinoma，MIA)40例和浸潤(rùn)性腺癌(invasive adenocarcinoma，IA)69例。67例浸潤(rùn)前病變中，男16例，女51例，年齡33～74歲，平均(54.58±9.35)歲；40例MIA中，男13例，女27例，年齡36～76歲，平均(54.65±8.84)歲；69例IA中，男22例，女47例，年齡30～79歲，平均(58.99±11.25)歲。依據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)及病變的生物學(xué)行為[6-8]，本研究中將浸潤(rùn)前病變和MIA歸為非浸潤(rùn)性腺癌組，共計(jì)107例。主要臨床表現(xiàn)：咳嗽、咳痰47例，胸痛或不適35例，咯血8例，體檢或意外發(fā)現(xiàn)86例。

入組標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)；②術(shù)前2周內(nèi)行MSCT檢查和1 mm層厚的薄層重建；③病灶最大直徑≤3 cm、且磨玻璃成分≥50%；④術(shù)前未接受穿刺活檢或放化療；⑤術(shù)后病理組織學(xué)診斷依據(jù)為2015年肺腺癌多學(xué)科新分類標(biāo)準(zhǔn)[5]。

2.CT檢查

使用Siemens Somatom Definition雙源CT機(jī)或Somatom Definition AS 64層CT機(jī)行常規(guī)掃描。患者均采取仰臥位，掃描范圍自胸腔入口至肋膈角下方，掃描參數(shù)：80～120 kV，200～280 mA，層厚5.0～7.0 mm，層間隔5.0 mm，矩陣512×512。掃描結(jié)束后將原始圖像采用1.0 mm層厚進(jìn)行薄層重建。圖像觀察條件：肺窗窗寬1600～2000 HU，窗位-800～-600 HU；縱隔窗窗寬250～350 HU，窗位30～50 HU；必要時(shí)根據(jù)病灶的直徑和密度調(diào)整至合適的窗寬和窗位。

3.CT征象評(píng)價(jià)

由2位有10年以上工作經(jīng)驗(yàn)的高年資胸部影像醫(yī)師采用雙盲法分別閱片，意見不一致時(shí)經(jīng)討論協(xié)商后取得一致意見。主要評(píng)估內(nèi)容如下。①病變部位：分析至肺葉水平；②形態(tài)學(xué)特點(diǎn)：邊緣情況(清晰/光滑、分葉征、毛刺征)、血管集束征、胸膜凹陷征、內(nèi)部空泡或空腔和空氣支氣管征；③病灶直徑：取病灶最大層面，測(cè)量病灶最大直徑及其垂直徑線的長(zhǎng)度，以兩者的平均值作為病灶直徑；④CT值測(cè)量：取病灶最大層面，在不同位置勾畫ROI測(cè)量病灶的CT值，ROI的范圍應(yīng)至少包含病灶2/3的區(qū)域，測(cè)量2次取平均值，測(cè)量時(shí)應(yīng)避開血管及支氣管；⑤計(jì)算病灶的相對(duì)CT值：病灶最大層面的平均CT值與同層面正常肺組織的平均CT值之比。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 22.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2或Fisher檢驗(yàn)，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)。對(duì)變量進(jìn)行單因素方差分析，篩選出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)的指標(biāo)，然后進(jìn)行二元Logistic回歸分析，根據(jù)分析結(jié)果繪制該指標(biāo)的ROC曲線，確定鑒別診斷的最佳臨界值。

結(jié) 果

1.一般資料

本研究中非IA組與IA組間患者性別構(gòu)成的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05 )。非IA組和IA組患者的平均年齡分別為(54.61±9.12)和(58.99±11.25)歲，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.005)。

2.兩組GGNs的CT征象比較

兩組GGN的主要CT征象及統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果見表1。在發(fā)病部位上，176例GGN中位于右上肺69例(39.2%)，右中肺14例(8.0%)，右下肺29例(16.5%)，左上肺42例(23.9%)，左下肺22例(12.5%)。IA組和非IA組間病灶分布的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究中純磨玻璃結(jié)節(jié)(pGGN)117例(66.5%)，混合磨玻璃結(jié)節(jié)(mGGN)59例(33.5%)；非浸潤(rùn)腺癌組大多表現(xiàn)為pGGN(89.7%)，IA組大多表現(xiàn)為mGGN(69.6%)，兩組間在GGN類型上的差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。在形態(tài)學(xué)上，分葉、毛刺、胸膜凹陷征及空氣支氣管征在IA組中的出現(xiàn)率大于非浸潤(rùn)腺癌組(圖1～3)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而血管集束征、空泡或空腔征的出現(xiàn)率在兩組間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 兩組GGN的主要CT征象及比較

注：括號(hào)內(nèi)數(shù)據(jù)為組內(nèi)構(gòu)成比。

表2 GGN病灶CT征象的二元Logistic回歸分析

IA組病灶的平均直徑和CT值均大于非IA組，組間差異均有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；IA組病灶的相對(duì)CT值小于非IA組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。

3.GGN浸潤(rùn)性相關(guān)因素的評(píng)估

將腺癌的浸潤(rùn)性作為因變量，患者的年齡、GGN類型、病灶邊緣形態(tài)、胸膜凹陷征、空氣支氣管征、病灶直徑、CT值和相對(duì)CT值設(shè)協(xié)變量，進(jìn)行二元Logistic回歸分析(表2)，結(jié)果顯示：病灶直徑及空氣支氣管征為鑒別和預(yù)判GGN是否具有浸潤(rùn)性的重要因素。

ROC曲線分析結(jié)果顯示，以GGN直徑≥1.28 cm作為診斷IA的閾值，診斷敏感度為81.3%，特異度為60.9%，曲線下面積為0.813(圖4)。

討 論

病理研究中發(fā)現(xiàn)肺部浸潤(rùn)前病變和MIA通常沿肺泡壁生長(zhǎng)，肺泡結(jié)構(gòu)多未受破壞[9-11]，在CT上表現(xiàn)為pGGN，但并不是所有的pGGN均為浸潤(rùn)前病變或MIA。本研究中即有30.4%的pGGN病理證實(shí)為浸潤(rùn)性腺癌(IA)。而在Wilshire等[12]的研究中，42.8%的pGGN證實(shí)為IA，因此并不能依據(jù)GGN病變的均勻程度來(lái)判斷其浸潤(rùn)程度。當(dāng)然，隨著病灶內(nèi)部浸潤(rùn)性成分的增加，在CT上相應(yīng)表現(xiàn)為mGGN[13]。但從磨玻璃成分至實(shí)性成分之間的變化是一個(gè)動(dòng)態(tài)演變過(guò)程，在臨床工作中，有時(shí)兩者之間很難給出明確的界限，因此，除分析GGN的密度特征 之外，深入探究其它有價(jià)值的征象十分必要。

本研究中單因素方差分析發(fā)現(xiàn)，GGN浸潤(rùn)程度與其部分形態(tài)學(xué)CT表現(xiàn)相關(guān)，包括病灶邊緣特征、胸膜凹陷征及空氣支氣管征等。Furuya等[14]認(rèn)為GGN病灶邊緣征象可反映其潛在的病理性質(zhì)，其中分葉征系由于病灶各部生長(zhǎng)速度不均所致，毛刺征則是腫瘤向支氣管、血管或小葉間隔浸潤(rùn)而形成，如病灶邊緣出現(xiàn)分葉、毛刺征常提示其惡性程度較高[15-16]。本研究中，IA組分葉和毛刺征的出現(xiàn)率明顯多于非浸潤(rùn)腺癌組(P<0.001)，也進(jìn)一步證實(shí)了上述學(xué)者的觀點(diǎn)。此外，胸膜凹陷征也是判斷病變良惡性的重要征象，其病理學(xué)機(jī)制可能由于病灶內(nèi)部的纖維組織收縮引起[17-18]。本研究中有53.6%的IA病灶可見胸膜凹陷征，與既往的研究結(jié)果基本一致[19]。值得注意的是，有研究表明空氣支氣管征無(wú)助于鑒別非浸潤(rùn)腺癌及IA[20]；但最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，IA中出現(xiàn)空氣支氣管征的概率較非浸潤(rùn)腺癌增高[21]；本研究也得出相似的結(jié)論，說(shuō)明該征象在IA與非IA的鑒別診斷中具有潛在的重要價(jià)值。

圖1 AIS。a) 高分辨力CT示左肺下葉pGGN(箭)，平均直徑1.13cm，CT值-735.89HU，邊緣清晰，緊鄰胸膜，可見血管集束征； b) 鏡下示腫瘤大部分區(qū)域肺泡結(jié)構(gòu)完整，肺泡間隔增寬，異型的肺泡上皮細(xì)胞沿肺泡壁貼壁生長(zhǎng)，無(wú)間質(zhì)及血管浸潤(rùn)(HE，×100)。 圖2 MIA。a) 高分辨力CT示右肺上葉mGGN(箭)，平均直徑1.62cm，CT值-721.72HU，邊緣清晰，有分葉征，可見血管集束征與空腔影； b) 鏡下示大量肺泡呈釘突樣生長(zhǎng)，部分肺泡內(nèi)陷在纖維組織內(nèi)，肺泡上皮細(xì)胞密集，有一定的異型性，在間質(zhì)內(nèi)浸潤(rùn)生長(zhǎng)(HE，×100)。 圖3 IA。a) 高分辨力CT示右肺中葉mGGN(箭)，平均直徑2.19cm，CT值-635.16HU，邊緣清晰，其內(nèi)可見空氣支氣管征，周邊見血管集束征、胸膜凹陷征； b) 鏡下示腺泡樣結(jié)構(gòu)排列紊亂，細(xì)胞密集，有明顯異形性，間質(zhì)纖維組織增生明顯(HE，×100)。

圖4 GGN直徑預(yù)測(cè)浸潤(rùn)性腺癌的ROC曲線，曲線下面積為0.813。

本研究定量分析還發(fā)現(xiàn)，GGN病灶直徑、CT值、相對(duì)CT值與患者年齡在預(yù)測(cè)GGN的浸潤(rùn)程度中具有較好的診斷價(jià)值。病灶直徑是評(píng)估腫瘤T分期的關(guān)鍵指標(biāo)，通常越大分期越晚，IA可能性越大。本研究中也證實(shí)IA組直徑明顯大于非浸潤(rùn)腺癌組，與相關(guān)報(bào)道一致[22]。CT值也是評(píng)估GGN病理性浸潤(rùn)的預(yù)測(cè)因素，隨著病變浸潤(rùn)程度的增加，腫瘤細(xì)胞與腫瘤組織密集度上升，腫瘤性肺泡腔內(nèi)脫落細(xì)胞積聚增多，空氣含量逐漸減少，CT值也逐漸增高[23,24]。在Lim等[25]研究中，非浸潤(rùn)腺癌平均CT值[(-626±84.4) HU]明顯低于IA[(-507±109.1) HU]。本研究結(jié)果也與上述研究一致；同時(shí)，為減少不同個(gè)體間吸氣程度影響，本研究還測(cè)量了相對(duì)CT值，該研究表明IA的相對(duì)CT值小于非浸潤(rùn)腺癌組(0.63±0.11 vs 0.72±0.10)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。盡管如此，CT值測(cè)量仍受病灶血管及支氣管等影響，雖然針對(duì)病灶最大層面進(jìn)行測(cè)量，但也并不能真實(shí)反映病灶整體CT值，仍有待于深入研究。此外，本研究發(fā)現(xiàn)IA患者的年齡較非浸潤(rùn)腺癌組大，提示年齡也是預(yù)測(cè)IA的危險(xiǎn)因素之一。

本研究將單因素分析結(jié)果中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量進(jìn)行二元Logistic回歸分析，但僅發(fā)現(xiàn)病灶直徑及空氣支氣管征是預(yù)測(cè)GGN浸潤(rùn)程度的重要危險(xiǎn)因素，其它變量的差異雖無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但并不能說(shuō)明其對(duì)腫瘤浸潤(rùn)程度的評(píng)估無(wú)價(jià)值。在Lee等[19]的研究中指出，分葉征及胸膜凹陷征是預(yù)測(cè)肺腺癌浸潤(rùn)程度的重要征象。而在另一項(xiàng)納入101例GGN的研究中，則認(rèn)為大小和CT值聯(lián)合評(píng)估對(duì)預(yù)測(cè)肺腺癌的浸潤(rùn)程度有重要作用[26]。本研究ROC曲線表明鑒別非浸潤(rùn)腺癌及IA直徑的最佳臨界值為1.28 cm，這為日后的臨床診斷提供一定的參考依據(jù)，但本研究樣本量較少，選取數(shù)據(jù)上可能存在偏倚。此外，空氣支氣管征也是鑒別非浸潤(rùn)腺癌與IA的有價(jià)值征象，且隨肺GGN浸潤(rùn)程度的增加而出現(xiàn)比例相應(yīng)增加，與既往研究一致[27,28]。

綜上所述，對(duì)GGN的CT表現(xiàn)進(jìn)行科學(xué)分析和比較研究可以發(fā)現(xiàn)一些有助于預(yù)測(cè)其浸潤(rùn)程度的征象，本研究中發(fā)現(xiàn)GGN的直徑及空氣支氣管征是預(yù)測(cè)IA的危險(xiǎn)因素，其他征象也應(yīng)全面分析與綜合考慮，為患者GGN精準(zhǔn)診斷和術(shù)前預(yù)測(cè)評(píng)估提供充分的影像學(xué)依據(jù)。

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