矮小癥患兒生長激素激發(fā)試驗峰值與BMI的相關(guān)研究*

晏文華 張 梅 李 萍 陳 韻 潘 慧

(1中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，北京 100730；2濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，3中國生長發(fā)育行為醫(yī)學(xué)研究中心， 濟(jì)寧 272029)

矮小癥是指在相似環(huán)境下身高較同年齡、同性別、同種族健康兒童身高均值低2個標(biāo)準(zhǔn)差(-2SD)或處于第3百分位以下[1]。矮小癥病因涉及內(nèi)分泌、遺傳、環(huán)境、營養(yǎng)、心理、代謝、臨床綜合征等多方面，常見病因以生長激素缺乏癥(growth hormone deficiency，GHD)、特發(fā)性矮小癥(idiopathic short stature，ISS)為主[2-5]。生長激素為脈沖式分泌，晝夜波動大，單個點生長激素水平不能反映機(jī)體內(nèi)生長激素分泌的情況，臨床上一般采用生長激素激發(fā)試驗作為診斷GHD的確診試驗[6]，任何兩種激發(fā)試驗生長激素峰值均<10ng/ml，即可診斷為GHD，任何一種激發(fā)試驗生長激素峰值≥10ng/ml，診斷為ISS[7-8]。因此，生長激素峰值水平對于矮小患兒的診斷治療具有重要意義。不同藥物的激發(fā)試驗峰值水平存在差異，且受多種因素影響。近幾年研究發(fā)現(xiàn)患兒體質(zhì)指數(shù)(BMI)與生長激素激發(fā)試驗的GH峰值存在負(fù)相關(guān)性[9-10]，但不同藥物之間可能存在差異。本文通過回顧性分析探討左旋多巴和胰島素激發(fā)試驗中GH峰值與BMI的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2013年3月-2017年10月在濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的身材矮小患者593例。入選標(biāo)準(zhǔn)：1)出生體重、身長均在正常范圍；2)身高低于同年齡同性別兒童第3百分位數(shù)者或-2SD者；3)骨齡落后于實際年齡2歲以上；4)所有患者均行胰島素低血糖及左旋多巴低血糖生長激素激發(fā)試驗。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并甲狀腺功能減退、顱腦腫瘤、Turner綜合征、先天性心臟病、慢性肝腎疾病、營養(yǎng)不良、先天性遺傳代謝性疾病、染色體異常的患者。所有患者均需完成胰島素低血糖及左旋多巴生長激素激發(fā)試驗，其中GHD組424例，ISS組169例。左旋多巴生長激素激發(fā)試驗峰值中位數(shù)6.538ng/ml，四分位間距5.94ng/ml；胰島素低血糖生長激素激發(fā)試驗生長激素峰值中位數(shù)3.656ng/ml，四分位間距4.046ng/ml。見表1。

1.2 方法

1.2.1BMI的測定 通過測量患者身高、體重計算BMI。按照2005年中國兒童體格發(fā)育指標(biāo)計算BMI標(biāo)準(zhǔn)差積分(SDS){公式：BMI SDS=[(BMI/M)L-1]/(L×S)，其中L為偏度，M為中位數(shù)，S為變異系數(shù))}[11]。

1.2.2生長激素激發(fā)試驗 兩種激發(fā)試驗序貫進(jìn)行，第一天給予左旋多巴口服，劑量按體重<30kg給予0.25g口服，≥30kg給予0.5g口服，分別在0、30、60、90、120min采血，用放射免疫法測定生長激素水平。第2天行胰島素低血糖生長激素激發(fā)試驗，給予普通胰島素靜脈推注,胰島素劑量為0.1～0.15U/kg計算，分別在0、15、30、60、90、120min監(jiān)測患者血糖，同時在0、30、60、90、120min監(jiān)測血糖、生長激素水平，試驗成功標(biāo)志為血糖最低下降基礎(chǔ)值的50%以上或≤2.8mmol/L。試驗前對患者及家屬進(jìn)行健康宣教，保證患者充足睡眠，減少情緒緊張。試驗前患者均禁食8h，在患兒安靜狀態(tài)下進(jìn)行。

表1 患者一般特征描述

注：IGF-1為胰島素樣生長因子；IGFBP-3 為類胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白3；IGF-1SDS為IGF-1的標(biāo)準(zhǔn)差積分；Ln Peak-I為胰島素低血糖生長激素激發(fā)試驗峰值的自然對數(shù)；Ln Peak-L為左旋多巴生長激素激發(fā)試驗峰值的自然對數(shù)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 激發(fā)試驗峰值單因素相關(guān)性分析

在胰島素低血糖及左旋多巴生長激素激發(fā)試驗中，BMI SDS與ln GH峰值均呈負(fù)相關(guān)。在胰島素低血糖生長激素激發(fā)試驗中，IGF-1 SDS與生長激素激發(fā)試驗峰值成正相關(guān)。在左旋多巴生長激素激發(fā)試驗中，年齡、骨齡與生長激素峰值成負(fù)相關(guān)，IGF-1 SDS與生長激素峰值成正相關(guān)。

表2 GH峰值單因素相關(guān)分析結(jié)果

注：L-Dopa為左旋多巴生長激素激發(fā)試驗；ITT為胰島素低血糖生長激素激發(fā)試驗

2.2 BMI SDS與激發(fā)試驗峰值的多元回歸分析

左旋多巴生長激素激發(fā)試驗中，未調(diào)整模型顯示：BMI SDS每增加1個單位，ln GH峰值降低0.192；調(diào)整性別、年齡、骨齡、IGF-1 SDS后，BMI SDS每增加1個單位，ln GH峰值降低0.23，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(表3)。在胰島素低血糖生長激素激發(fā)試驗中，未調(diào)整模型顯示：BMI SDS每增加1個單位，ln GH峰值降低0.121；調(diào)整性別、年齡、骨齡、IGF-1 SDS后，BMI SDS每增加1個單位，ln GH峰值降低0.167，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表3 左旋多巴生長激素峰值多元回歸分析

注：調(diào)整模型為調(diào)整性別、年齡、骨齡、IGF-1 SDS

表4 胰島素低血糖試驗生長激素峰值多元回歸分析

注：調(diào)整模型為調(diào)整性別、年齡、骨齡、IGF-1 SDS

圖1 L-Dopa峰值與BMI SDS關(guān)系

圖2 ITT峰值與BMI SDS關(guān)系

3 討論

矮小癥病因診斷常用GH激發(fā)試驗峰值來判斷是否為GHD或ISS，GH替代治療可有效提高患兒的最終成人終身高，但是不同類型矮小病因決定GH治療的劑量有所不同，因此,GH檢測具有重要的臨床意義。生理狀態(tài)下，GH分泌受下丘腦分泌的生長激素釋放激素(GHRH)和生長激素釋放抑制激素(GHRIH)雙重調(diào)控，呈脈沖式分泌，基礎(chǔ)狀態(tài)下GH水平較低，且波動大，難以判定。目前臨床上主要通過藥物激發(fā)試驗，評估激發(fā)后GH分泌峰值，來進(jìn)一步明確診斷。常用的藥物有胰島素、精氨酸、可樂定、左旋多巴、吡啶斯的明等，每種激發(fā)試驗均有其優(yōu)缺點，由于各種藥物激發(fā)GH分泌的途徑不同，試驗的敏感性和特異性也存在差異，試驗的重復(fù)性較差，因此,兩種作用方式不同的藥物激發(fā)試驗均陰性是普遍認(rèn)可的GHD診斷標(biāo)準(zhǔn)。其中胰島素低血糖生長激素激發(fā)試驗作用機(jī)制主要為低血糖刺激腦內(nèi)葡萄糖受體，激活單胺類神經(jīng)元通過α2受體促進(jìn)生長激素釋放激素(growth hormone releasing hormone,GHRH)分泌，同時抑制生長抑素的分泌；左旋多巴興奮GH試驗是通過左旋多巴在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為多巴胺或腎上腺素，興奮下丘腦-垂體，刺激GHRH-GH的釋放[12]。兩種激發(fā)試驗作用機(jī)制不同，胰島素低血糖及左旋多巴是兩種比較合理的組合。生長激素分泌相關(guān)影響因素較多，包括生理及病理性因素，如營養(yǎng)、運動、興奮等，另外，皮質(zhì)醇、性激素、瘦素、胃饑餓素等亦可影響生長激素分泌[9]。本文發(fā)現(xiàn)，BMI SDS與左旋多巴和胰島素激發(fā)試驗的GH峰值均存在負(fù)相關(guān)性，相關(guān)系數(shù)不同，調(diào)整相關(guān)影響因素后其負(fù)相關(guān)性仍然存在，在左旋多巴生長激素激發(fā)試驗中，未調(diào)整其他影響因素的情況下，BMI SDS每增加1個單位，ln GH峰值降低0.192；調(diào)整性別、年齡、骨齡、IGF-1 SDS后，BMI SDS每增加1個單位，ln GH峰值降低0.23。在胰島素低血糖生長激素激發(fā)試驗中，未調(diào)整其他影響因素的情況下，BMI SDS每增加1個單位，ln GH峰值降低0.121；調(diào)整性別、年齡、骨齡、IGF-1 SDS后，BMI SDS每增加1個單位，ln GH峰值降低0.167。說明BMI SDS與GH激發(fā)試驗峰值關(guān)系較大，但對不同激發(fā)試驗來說，相關(guān)系數(shù)不同，影響力度不同，對左旋多巴生長激素激發(fā)試驗影響更明顯。BMI相對較大的患者，尤其是肥胖患者，GH分泌峰值降低明顯，更容易診斷為GHD。Stanley等[9]發(fā)現(xiàn)，在矮小癥患者中，BMI與生長激素峰值水平呈負(fù)相關(guān)，但是病例數(shù)少，且患者激發(fā)試驗種類不一，未具體區(qū)分不同藥物激發(fā)試驗。Jieun等[13]發(fā)現(xiàn)在非生長激素缺乏癥患者中可樂定激發(fā)試驗生長激素峰值與BMI關(guān)系為負(fù)相關(guān)，多巴胺生長激素激發(fā)試驗中峰值與BMI無明顯相關(guān)。梁進(jìn)濤曾發(fā)現(xiàn)在BMI與精氨酸及可樂定聯(lián)合激發(fā)試驗的生長激素峰值呈負(fù)相關(guān)[14]。以上研究均僅描述GH激發(fā)試驗峰值與BMI的相關(guān)性，未進(jìn)一步具體描述影響力度。本文中再次證實BMI SDS與GH激發(fā)試驗峰值存在負(fù)相關(guān)，但針對不同激發(fā)試驗影響程度不同，對左旋多巴生長激素激發(fā)試驗影響更明顯。

以往的研究發(fā)現(xiàn)，在成人中肥胖人群GH自發(fā)和激發(fā)分泌峰值低于正常體重人群[15]。在本研究中發(fā)現(xiàn)GHD患者與ISS患者相比，BMI相對較高，GHD患者BMI(17.09± 2.93)kg/m2，ISS患者BMI(16.32±2.70)kg/m2，兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。與GHD患者臨床表現(xiàn)中皮下脂肪相對較多，腹脂堆積保持一致，GH為溶脂性激素，GHD患兒體重往往等于或大于同身高兒童的體重，GH的主要生理功能為促進(jìn)機(jī)體合成代謝和蛋白質(zhì)的合成，促進(jìn)脂肪分解，對胰島素有拮抗作用。因此，GHD患者往往由于GH缺乏而導(dǎo)致脂肪堆積，體型相對偏胖，BMI偏高。而ISS患者GH水平正常，身體比例正常，BMI與正常同齡兒童保持一致。因此，在平時要更加關(guān)注BMI相對較高兒童的生長發(fā)育情況，監(jiān)測生長速度，必要時行GH激發(fā)試驗明確是否為GHD患者，及時干預(yù)。

參考文獻(xiàn)：

[1] 中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組．矮身材兒童診治指南[J]．中華兒科雜志，2008,46(6):428-430.

[2] Saengkaew T，McNeil E，Jaruratanasirikul S.Etiologies of short stature in a pediatric endocrine clinic in Southern Thailand[J].J Pediatr Endocrinol Metab，2017，30(12)： 1265-1270.DOI：10.1515/jpem-2017-0205.

[3] Kim SJ，Pierce W，Sabharwal S.The etiology of short stature affects the clinical outcome of lower limb lengthening using external fixation.A systematic review of 18 trials involving 547 patients[J].Acta Orthop，2014，85(2)： 181-186.DOI：10.3109/17453674.2014.899856.

[4] 喬建敏，張梅，孫海玲，等.矮小癥兒童健康相關(guān)生活質(zhì)量分析[J].中國實用兒科雜志，2017，32(3)： 220-222.

[5] Song KC，Jin SL，Kwon AR，et al.Etiologies and characteristics of children with chief complaint of short stature[J].Ann Pediatr Endocrinol Metab，2015，20(1)： 34-39.DOI：10.6065/apem.2015.20.1.34.

[6] Keller A，Donaubauer J，Kratzsch J，et al.Administration of arginine plus growth hormone releasing hormone to evaluate growth hormone (GH) secretory status in children with GH deficiency[J].J Pediatr Endocrinol Metab，2007，20(12)： 1307-1314.DOI：10.1515/jpem.2007.20.12.1307.

[7] Im M，Kim YD，Han HS.Effect of growth hormone treatment on children with idiopathic short stature and idiopathic growth hormone deficiency[J].Annals of Pediatric Endocrinology & Metabolism，2017，22(2)： 119.DOI：10.6065/apem.2017.22.2.119.

[8] Schena L，Meazza C，Pagani S，et al.Efficacy of long-term growth hormone therapy in short non-growth hormone-deficient children[J].J Pediatr Endocrinol Metab，2017，30(2)： 197-201.DOI：10.1515/jpem-2016-0297.

[9] Stanley TL，Levitsky LL，Grinspoon SK，et al.Effect of body mass index on peak growth hormone response to provocative testing in children with short stature[J].J Clin Endocrinol Metab，2009，94(12)： 4875-4881.DOI：10.1210/jc.2009-1369.

[10] Lee HS，Hwang JS.Influence of body mass index on growth hormone responses to classic provocative tests in children with short stature[J].Neuroendocrinology，2011，93(4)： 259-264.DOI：10.1159/000326838.

[11] 李輝，季成葉，宗心南，等.中國0～18歲兒童、青少年體塊指數(shù)的生長曲線[J].中華兒科雜志，2009，47(7)： 493-498.

[12] 廖二元.內(nèi)分泌學(xué)[M].2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2007:476-478.

[13] Lee J，Yoon J，Kang MJ，et al.Influence of body mass index on the growth hormone response to provocative testing in short children without growth hormone deficiency[J].J Korean Med Sci，2013，28(9)： 1351-1355.DOI：10.3346/jkms.2013.28.9.1351.

[14] 梁進(jìn)濤.體質(zhì)量指數(shù)對精氨酸與可樂定聯(lián)合激發(fā)試驗中生長激素峰值的影響[J].實用兒科臨床雜志，2012，27(20)： 1582-1584.

[15] Grimberg A，DiVall SA，Polychronakos C，et al.Guidelines for growth hormone and insulin-like growth factor-I treatment in children and adolescents：growth hormone deficiency，idiopathic short stature，and primary insulin-like growth factor-I deficiency[J].Horm Res Paediatr，2016，86(6)： 361-397.DOI：10.1159/000452150.