基于VBM-DARTEL分析的雙相抑郁障礙大腦灰質(zhì)的研究

邱美慧 劉 軍 黃悅琦 張建業(yè) 沈 婷 彭代輝

雙相障礙（bipolar disorder，BD）是一種以抑郁和躁狂發(fā)作為主要臨床表現(xiàn)的重癥精神疾病，在全球最易致殘疾病中排第12位[1]。由于多數(shù)雙相障礙患者以抑郁發(fā)作為首要表現(xiàn)形式，BD抑郁發(fā)作臨床表現(xiàn)與抑郁癥（major depressive disorder，MDD）存在許多共同點(diǎn)，導(dǎo)致約75%的雙相障礙被誤診。因此，臨床迫切需要探索雙相障礙的生物標(biāo)識(shí)，尤其是雙相抑郁障礙。

既往研究發(fā)現(xiàn)邊緣-丘腦-皮質(zhì)和邊緣-紋狀體-蒼白球-丘腦兩個(gè)互相關(guān)聯(lián)的神經(jīng)通路其結(jié)構(gòu)、功能異常與雙相障礙的臨床癥狀有關(guān)，但既往研究結(jié)果不甚一致。近年來，基于體素的形態(tài)測(cè)量方法（voxel-based morphometry，VBM）能定量分析全腦結(jié)構(gòu)、刻畫局部腦區(qū)結(jié)構(gòu)特征，在神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)識(shí)研究中得到廣泛應(yīng)用[2]。本研究即以健康人為對(duì)照，采用VBM分析方法，結(jié)合臨床特征探討雙相抑郁障礙患者腦結(jié)構(gòu)異常的改變及其臨床意義。

方 法

1.臨床資料

研究共納入2014年1月-2015年12月期間在上海市精神衛(wèi)生中心就診的雙相抑郁障礙患者30名，入組標(biāo)準(zhǔn)：符合美國精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第四版（DSM-IV）雙相障礙-抑郁發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn)；初中以上文化程度；漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）-24項(xiàng)總分評(píng)分＞20分；中文版心境障礙問卷（Mood Disorder Questionnaire，MDQ）總分評(píng)分＞3分。網(wǎng)上招募30例健康對(duì)照者，入組標(biāo)準(zhǔn)：當(dāng)前無精神疾病，無精神疾病病史及精神疾病家族史；HAMD-24＜7，HAMA＜7。兩組樣本的排除標(biāo)準(zhǔn)：磁共振禁忌證；存在顯著影響目前精神狀態(tài)的 DSM-IV-TR 軸Ⅱ類疾病（人格障礙和精神發(fā)育遲滯）；神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病、腦外傷或腦血管?。蝗焉锛安溉槠趮D女；嚴(yán)重心、肝、腎功能不全及控制不良的糖尿病等重大軀體疾病史或藥物依賴史者。受試者均為右利手，無磁共振禁忌證，研究獲得上海市精神衛(wèi)生中心醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意，所有受試者了解本試驗(yàn)?zāi)康牟⒑炇鹬橥鈺?/p>

2.影像數(shù)據(jù)采集

研究使用上海市精神衛(wèi)生中心SIEMENS3.0T磁共振成像系統(tǒng)，32道正交頭頸線圈。掃描時(shí)用泡沫墊固定頭部以減少頭動(dòng)偽影，用泡沫耳塞隔離減少噪聲。掃描采用GRE序列進(jìn)行矢狀位3D結(jié)構(gòu)掃描，參數(shù)如下：重復(fù)時(shí)間TR=2300ms，回波時(shí)間TE=2.96ms，視野范圍 FOV=24cm×24cm ，層厚Slice Thickness =1.0mm，層間隔Gap = 0mm，矩陣 240×256，體素 1.0mm×1.0mm×1.0mm，頻帶寬度240Hz/Px，共掃描192層，時(shí)長(zhǎng)為9′14″。

3.圖像分析

影像數(shù)據(jù)處理在 MATLAB7.11.0（R2010b）平 臺(tái) 上， 利 用 SPM8（Statistical Parametric Mapping，http：//www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm8/）軟件進(jìn)行3D結(jié)構(gòu)圖像處理。依據(jù)前聯(lián)合-后聯(lián)合將圖像進(jìn)行手動(dòng)校正，采用SPM8軟件中的New segment功能對(duì)受試者的MRI圖像進(jìn)行灰質(zhì)分割，進(jìn)一步利用DARTEL（Diffeomorphic Anatomical Registeration using Exponentiated Lie algebra）算法配準(zhǔn)生成所有被試者的平均模板，將所得圖像標(biāo)準(zhǔn)化到MNI（Montreal Neurological Institute）空間，應(yīng)用全寬半高（FWMH）8mm三維高斯核卷積進(jìn)行空間平滑，提高圖像信噪比，最終得到各個(gè)被試的灰質(zhì)圖像。

4.統(tǒng)計(jì)分析

利用 SPM8.0軟件，對(duì)雙相抑郁障礙患者組與健康對(duì)照組的灰質(zhì)圖像進(jìn)行雙樣本t檢驗(yàn)， 將年齡、性別、受教育程度及顱腦體積（total intralranial volume，TIV）作為協(xié)變量。P＜0.01，差異區(qū)域體積≥100 個(gè)體素（FWE校正）為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)兩組間灰質(zhì)體積存在顯著差異的腦區(qū)提取灰質(zhì)值，與臨床特征變量進(jìn)行相關(guān)分析，P值取0.01。

結(jié) 果

1.一般臨床資料

對(duì)兩組研究對(duì)象進(jìn)行影像數(shù)據(jù)處理后，根據(jù)頭動(dòng)三維平移＞2.5mm，三維旋轉(zhuǎn)＞2.5°，兩組均排除2人。雙相抑郁患者組男14例、女14例，平均年齡 31.79±12.83歲，平均受教育年限 13.32±3.37年，HAMD-24項(xiàng)評(píng)分總分20～54分，平均31.04±7.92分，MDQ評(píng)分總分3～10分，平均6.23±2.15分。健康對(duì)照組男18例，女10例，平均年齡 33.50±9.87 歲，平均受教育年限 13.65±3.35年。兩組被試性別（F=1.167，P=0.280）、年齡（F=1.750，P=0.578）及受教育程度（F=0.075，P=0.722）無顯著差異。

表1 雙相抑郁障礙患者灰質(zhì)體積異常的腦區(qū)

圖1 雙相抑郁障礙組與健康對(duì)照組之間灰質(zhì)值存在顯著性差異的統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖。注：A 右側(cè)眶回，B 右側(cè)梭狀回，C 右側(cè)額下回，D左側(cè)額下回，E 左側(cè)旁扣帶回，F(xiàn) 右側(cè)旁扣帶回。

2.雙相抑郁障礙患者灰質(zhì)體積異常的腦區(qū)

與健康對(duì)照組相比，雙相抑郁障礙患者組在雙側(cè)旁扣帶回中部、右側(cè)眶回、右側(cè)額上回、左側(cè)額下回均存在灰質(zhì)體積的減少；與健康對(duì)照相比，雙相抑郁障礙患者組在右側(cè)梭狀回及右側(cè)額下回存在灰質(zhì)體積增加（見表1，圖1）。

雙相抑郁障礙患者右側(cè)梭狀回灰質(zhì)體積、右側(cè)眶回灰質(zhì)體積與HAMD-24項(xiàng)因子3認(rèn)知障礙評(píng)分均呈負(fù)相關(guān)（r=-0.515，P=0.005）（r=-0.384，P=0.044），見圖 2。

圖2 雙相抑郁患者右側(cè)梭狀回、右側(cè)眶回灰質(zhì)體積與HAMD-24因子3的相關(guān)性分析。注：BD 為雙相抑郁障礙組，n=28，P＜0.05。

討 論

本研究基于受試者個(gè)體創(chuàng)建特異性腦影像模板，采用VBM-DARTEL優(yōu)化的分析方法，對(duì)雙相抑郁障礙患者腦組織形態(tài)學(xué)變化進(jìn)行準(zhǔn)確分析。研究發(fā)現(xiàn)，雙相抑郁障礙患者存在額葉-邊緣通路及其相關(guān)腦區(qū)結(jié)構(gòu)的異常，主要包括：雙相抑郁障礙患者左側(cè)梭狀回、右側(cè)額下回灰質(zhì)體積較健康對(duì)照組增大，雙側(cè)扣帶回、右側(cè)額上回、左側(cè)額下回、右側(cè)眶回灰質(zhì)體積較健康對(duì)照組減小，這與既往國內(nèi)外許多研究結(jié)果一致[3]。

前額葉是雙相抑郁障礙患者發(fā)病的關(guān)鍵腦區(qū)，與情緒體驗(yàn)、調(diào)節(jié)和認(rèn)知功能障礙有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)雙相抑郁患者在前額葉相關(guān)腦區(qū)灰質(zhì)體積異常，包括右側(cè)額上回、左側(cè)額下回及右側(cè)眶回灰質(zhì)體積減少，右側(cè)額下回體積增大。但是，既往有關(guān)雙相抑郁障礙患者灰質(zhì)體積的研究結(jié)果，并沒有發(fā)現(xiàn)額上回灰質(zhì)體積的異常，這可能與研究納入樣本、采用分析方法不同有關(guān)。目前雙相障礙患者眶回體積的減少是目前較為一致的結(jié)果[4]。既往尸檢報(bào)告發(fā)現(xiàn)雙相障礙患者眶額葉神經(jīng)元和分子水平的異常[5]，例如神經(jīng)元體積的減少，神經(jīng)膠質(zhì)原纖維酸性蛋白質(zhì)免疫反應(yīng)性降低，谷氨酸能水平的異常以及細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)、突觸功能變化，這可能有助于理解雙相障礙患者眶回體積減少的神經(jīng)病理學(xué)基礎(chǔ)。本研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)眶回體積與雙相障礙患者認(rèn)知功能障礙呈負(fù)相關(guān)，Stroop任務(wù)刺激下眶回的活動(dòng)減弱[6]，情緒刺激（尤其是快樂面孔）下眶回與杏仁核之間的正性有效連接減弱[7]，提示了眶回在雙相抑郁障礙對(duì)情緒正性刺激的潛在注意偏倚中的結(jié)構(gòu)及功能基礎(chǔ)。

扣帶回作為邊緣系統(tǒng)的關(guān)鍵腦區(qū)，是情緒表達(dá)與認(rèn)知行為環(huán)路的腦區(qū)之一。Maila等人[8]對(duì)雙相I型-輕躁狂患者的結(jié)構(gòu)影像學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，面部情緒認(rèn)知評(píng)分與旁扣帶回體積呈正相關(guān)；Seehausen等人[9]也發(fā)現(xiàn)負(fù)性情緒刺激下右側(cè)旁扣帶回腦區(qū)激活。因此，本研究中旁扣帶回灰質(zhì)體積的減少可能與雙相障礙患者情緒認(rèn)知障礙有關(guān)。

本研究還發(fā)現(xiàn)雙相抑郁障礙患者左側(cè)梭狀回體積增大，與Poletti等[10]的研究結(jié)果一致。作為腹側(cè)視覺網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵腦區(qū)，梭狀回在情緒及沖動(dòng)的調(diào)節(jié)中起著重要的作用，既往有關(guān)兒童雙相障礙患者的研究發(fā)現(xiàn)，在負(fù)性情緒面孔（尤其是憤怒的表情）識(shí)別任務(wù)下梭狀回活動(dòng)減弱[11]。本研究也發(fā)現(xiàn)梭狀回灰質(zhì)體積與雙相抑郁障礙患者認(rèn)知功能障礙呈負(fù)相關(guān)，雖然梭狀回灰質(zhì)體積改變?cè)陔p相抑郁障礙患者發(fā)病機(jī)制中的作用尚不明確，本研究結(jié)果提示梭狀回灰質(zhì)體積的異常是雙相抑郁患者負(fù)性情緒認(rèn)知的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)之一。

綜上所述，雙相抑郁障礙患者灰質(zhì)體積異常的腦區(qū)集中在前額葉-邊緣相關(guān)腦區(qū)，主要包括眶回、額上回、額下回、扣帶回及梭狀回，是雙相抑郁障礙情緒認(rèn)知障礙的腦結(jié)構(gòu)改變基礎(chǔ)。為進(jìn)一步探索雙相抑郁障礙患者情緒認(rèn)知異常的腦結(jié)構(gòu)標(biāo)識(shí)，在今后的研究中，需要對(duì)雙相抑郁障礙患者進(jìn)行分型，將治療藥物納入分析，量化情緒認(rèn)知的評(píng)估方法并且與腦影像學(xué)指標(biāo)相結(jié)合分析。

[1]World Heaith Organization. The global burden of disease: 2004 update.Geneva: World Heaith Organization, 2008:35.

[2]馬 林. 重視基于體素的形態(tài)測(cè)量學(xué)在腦結(jié)構(gòu)變化評(píng)價(jià)中的應(yīng)用. 中華放射學(xué)雜志, 2011, 45:325-326.

[3]Houenou J, Frommberger J, Carde S, et al. Neuroimaging-based markers of bipolar disorder: evidence from two meta-analyses. J Affect Disord, 2011, 132:344-355.

[4]Selvaraj S, Arnone D, Job D, et al. Grey matter differences in bipolar disorder: a meta-analysis of voxel-based morphometry studies. Bipolar Disord, 2012, 14:135-145.

[5]Cotter D, Hudson L, Landau S. Evidence for orbitofrontal pathology in bipolar disorder and major depression, but not in schizophrenia.Bipolar Disord, 2005, 7:358-369.

[6]Kronhaus DM, Lawrence NS, Williams AM, et al. Stroop performance in bipolar disorder: further evidence for abnormalities in the ventral prefrontal cortex. Bipolar Disord, 2006, 8:28-39.

[7]Liu J, Blond BN, van Dyck LI ,et al. Trait and state corticostriatal dysfunction in bipolar disorder during emotional face processing.Bipolar Disord, 2012, 14:432-441.

[8]Neves Mde C, Albuquerque MR, Malloy-Diniz L, et al. A voxelbased morphometry study of gray matter correlates of facial emotion recognition in bipolar disorder. Psychiatry Res, 2015, 233:158-164.

[9]Seehausen M, Kazzer P, Bajbouj M, et al. Talking about social con fl ict in the MRI scanner: neural correlates of being empathized with. Neuro Image, 2014, 1:951-961.

[10]Poletti S, Aggio V, Hoogenboezem TA, et al. Brain-derived Neurotrophic Factor (BDNF) and gray matter volume in bipolar disorder. Eur Psychiatry, 2016, 40:33-37.

[11]Perlman SB, Fournier JC, Bebko G, et al. Emotional face processing in pediatric bipolar disorder: evidence for functional impairments in the fusiform gyrus. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2013, 52:1314-1325.