開心解郁方治療血管性抑郁癥的效果及對血清5—羥色胺、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的影響

張曉南 黃世敬 吳巍 張穎 楊戈

[摘要] 目的 觀察開心解郁方治療血管性抑郁癥（VD）的臨床效果，初步揭示其作用機(jī)制。 方法 自2012年3月～2014年2月完成觀察中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院門診60例VD患者，采用實用性隨機(jī)對照，按3∶2比例入組，分為治療組（35例）和對照組（25例），治療組服用中藥開心解郁方，對照組服用氫溴酸西酞普蘭片。兩組患者分別于治療前和治療后2、4、8周記錄漢密爾頓抑郁量表（HAMD）、中醫(yī)癥狀積分表觀察療效，治療前后進(jìn)行血清5-羥色胺（5-HT）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）濃度檢測及血、尿常規(guī)、肝腎功能檢查。 結(jié)果 兩組患者治療2、4、8周后HAMD量表評分均較治療前顯著降低（均P < 0.01），兩組治療后組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。兩組抑郁療效比較，治療組總有效率為88.57%，對照組總有效率為88.00%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。兩組治療2、4、8周后中醫(yī)癥狀積分均較治療前顯著降低（均P < 0.01），兩組治療2、4周后中醫(yī)癥狀積分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），但治療8周后治療組明顯低于對照組（P < 0.01）。從中醫(yī)癥狀綜合療效來看，治療組總有效率為85.71%，對照組總有效率為64.00%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。治療組在改善不思飲食、善太息、乏力、失眠等癥狀方面較對照組更具優(yōu)勢（P < 0.05）。兩組治療后5-HT、BDNF均較治療前明顯升高（P < 0.01），但兩組治療后組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 開心解郁方具有較好的抗抑郁作用，療效與氫溴酸西酞普蘭相當(dāng)，而在緩解中醫(yī)癥狀方面更具優(yōu)勢，可能與促進(jìn)5-HT、BDNF的合成或釋放有關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 血管性抑郁癥；開心解郁方；5-羥色胺；腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子

[中圖分類號] R749.13 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）02（a）-0099-05

Effects of Kaixin Jieyu Decoction in the treatment of vascular depression and its impact on serum 5-hydroxytryptamine and brain-derived neurotrophic factor

ZHANG Xiaonan1，2 HUANG Shijing1▲ WU Wei3 ZHANG Ying1 YANG Ge3

1.Research and Development Center of Traditional Chinese Medicine， Guang′anmen Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100053， China； 2.Department of Internal Medicine， Huguosi Hospital of Traditional Chinese Medicine Affiliated to Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100035， China； 3.Department of Geriatrics， Guang′anmen Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100053， China

[Abstract] Objective To observe the clinical effects of Kaixin Jieyu Decoction in the treatment of vascular depression and to explore its mechanism preliminarily. Methods Sixty patients with vascular depression in Outpatient Department of Guang′anmen Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences finished the observation from March 2012 to February 2014， they were divided into the treatment group （35 cases） and the control group （25 cases） by practical randomized control and proportion of 3∶2. The treatment group was treated with Kaixin Jieyu Decoction， and the control group was treated with Citalopram Hydrobromide Tablets. The scores of Hamilton depression scale （HAMD） and TCM symptom scores in the two groups were recorded before treatment and after treatment for 2， 4， 8 weeks. The concentrations of serum 5-hydroxytryptamine （5-HT）， brain-derived neurotrophic factor （BDNF） and routine blood and urine test， hepatic and renal function were tested before and after treatment. Results After treatment for 2， 4， 8 weeks， the scores of HAMD scale in the two groups were all significantly lower than those before treatment （all P < 0.01）， while there were no significant differences between the two groups after treatment （P > 0.05）. The results of depression efficacy showed that the total effective rate of the treatment group was 88.57%， which of control group was 88.00%， there was no significant difference between the two groups （P > 0.05）. After treatment for 2， 4， 8 weeks， the scores of TCM symptoms in the two groups were all significantly lower than those before treatment （all P < 0.01）， there were no significant differences between the two groups after treatment for 2， 4 weeks （P > 0.05）， but the score of TCM symptoms in the treatment group after treatment for 8 weeks was significantly lower than that of control group （P < 0.01）. The comprehensive curative effect of TCM symptoms showed that the total effective rate in the treatment group was 85.71%， which of the control group was 64.00%， there was no significant difference between the two groups （P > 0.05）. The treatment group had more advantages in improving poor appetite， preference for sighing， lacking in strength， insomnia than control group （P < 0.05）. After treatment， the concentration of 5-HT and BDNF in the two groups were significantly higher than those before treatment （P < 0.01）， while there were no significant differences between the two groups after treatment （P > 0.05）. Conclusion Kaixin Jieyu Decoction has good anti-depression effects， which is comparable to Citalopram Hydrobromide， while it has more advantages in improving TCM symptoms， whilch may be related to promoting the synthesis or release of 5-HT， BDNF.

[Key words] Vascular depression； Kaixin Jieyu Decoction； 5-hydroxytryptamine； Brain-derived neurotrophic factor

血管性抑郁癥（VD）是近十年提出的新概念，為一組與腦血管病或血管危險因素密切相關(guān)的老年期抑郁綜合征，其中卒中后抑郁（PSD）是VD的一個亞型[1]。VD臨床主要表現(xiàn)為精神不振、情緒低落、意志消沉、倦怠乏力等，在老年人群中患病率高達(dá)30%～50%[2-3]，Morris等[4]研究發(fā)現(xiàn)急性卒中伴發(fā)輕度或重度抑郁患者病死率高達(dá)70%以上，顯著高于無抑郁卒中患者。抑郁與心腦血管疾病相互為患，嚴(yán)重影響了患者的治療和預(yù)后，王永炎院士在有關(guān)腦病“虛氣留滯”理論指導(dǎo)下[5]，結(jié)合自身多年臨床經(jīng)驗，提出“益氣開郁”治法，總結(jié)出臨床經(jīng)驗方“開心解郁方”，本課題組為驗證其臨床療效，并初步探索其療效機(jī)制，特此展開此臨床觀察，現(xiàn)將結(jié)果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

2012年3月～2014年2月在中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院老年科和心理科門診收集VD患者。根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，篩選出符合條件的患者，采用實用性隨機(jī)對照方法，按3∶2比例分為兩組，即治療組、對照組，借助SAS統(tǒng)計軟件PROC PLAN過程語句，給定種子數(shù)，分別產(chǎn)生70例受試者所接受處理的隨機(jī)安排，即列出流水號為01～70所對應(yīng)的治療分配（即整體隨機(jī)編碼表），其中治療組42例，對照組28例。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 按1998年David等制訂的建議性診斷標(biāo)準(zhǔn)及2004年DC Steffens的補(bǔ)充建議，符合《中國精神障礙分類方案與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第3版（CCMD-3）[6]中抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：50歲以后發(fā)生的抑郁；具有腦血管病或腦血管病危險因素的臨床和/或?qū)嶒炇易C據(jù)，影像學(xué)核磁共振成像（MRI）示腦白質(zhì)變性[7]或腦梗死，且在腦血管事件發(fā)生后6～12個月出現(xiàn)的抑郁。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《中醫(yī)證候鑒別診斷學(xué)》[8]中“腎氣虛證”“肝氣郁結(jié)證”證候特征及相關(guān)文獻(xiàn)回顧進(jìn)行修訂。主證：情緒低落，興趣缺乏，乏力。兼證：納差，腹脹，便秘或便溏；心悸失眠，健忘；尿頻；胸悶太息，咽喉異物感，舌脈：舌淡暗，苔白或白膩。脈弦，或弦沉，或細(xì)無力。主證必備，兼證具備2項以上即可診斷為元氣虧虛、氣血郁滯證型。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合VD診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)；②漢密爾頓抑郁量表（HAMD）17項評分≥17分[9]。③受試者或家屬知情后自愿簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①意識障礙；②明顯的癡呆癥狀[簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）評分總分<17分[10]；③嚴(yán)重心肝腎功能損害及嚴(yán)重造血系統(tǒng)疾??；④有嚴(yán)重精神障礙；⑤最近1個月內(nèi)服用其他抗抑郁藥或相關(guān)藥品。⑥HAMD評分>35分。

1.4 治療方法

治療組服用開心解郁方（人參9 g、柴胡9 g、巴戟天9 g、茯苓9 g、赤芍9 g、遠(yuǎn)志6 g、枳實6 g、甘草6 g）。所有藥物均使用免煎顆粒，由四川綠色藥業(yè)科技發(fā)展股份有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號：0912230。服用方法：水沖服，每日1劑，分早晚2次，療程為8周。

對照組給予氫溴酸西酞普蘭片（商品名：喜普妙，西安楊森制藥有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號：2516604）20 mg/次，每日1次，口服，療程為8周。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 HAMD量表 分別在治療前和治療后2、4、8周記錄評分。判斷標(biāo)準(zhǔn)：總分<7分，正常；總分在7～<17分，可能有抑郁癥；總分在17～<24分，肯定有抑郁癥；總分≥24分，嚴(yán)重抑郁癥[9]。

1.5.2 中醫(yī)癥狀積分表 分別在治療前和治療后2、4、8周記錄中醫(yī)癥狀積分。評分標(biāo)準(zhǔn)：核心癥狀根據(jù)輕、中、重程度分別評為3、6、9分，次要癥狀評分為2、4、6分，余為1、2、3分[8]。

1.5.3 實驗室指標(biāo) 兩組各10例患者分別在治療前、治療8周后用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清5-羥色胺（5-HT）和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）濃度。

1.5.4 安全性指標(biāo) 兩組患者治療前、治療8周后分別檢查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能[谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）]、腎功能[尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）]、心電圖。

1.6 療效評價標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[11]療效評定標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)HAMD減分率比較兩組臨床療效，根據(jù)血清指標(biāo)推測可能的作用機(jī)制。

1.6.1 HAMD抑郁量表療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 減分率=（治療前總分-治療后總分）/治療前總分×100%。治療8周末以HAMD減分率判定抑郁療效，減分率≥75%為痊愈，≥50%為顯著進(jìn)步，≥25%為進(jìn)步，<25%為無效?？傆行?痊愈+顯著進(jìn)步+進(jìn)步。

1.6.2 中醫(yī)癥狀療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 采用尼莫地平評分法，療效指數(shù)（N）=（治療前總分-治療后總分）/治療前總分×100%；①痊愈：N≥95%；②顯效：70%≤N<95%；③有效：30%≤N<70%；④無效：N<30%?？傆行?痊愈+顯效+有效。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件包分析數(shù)據(jù)結(jié)果。計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，符合正態(tài)分布，同時滿足方差齊性，采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

經(jīng)過8周觀察，治療組脫落7例，對照組脫落3例，均為未能堅持門診治療，共完成觀察病例數(shù)60例，其中治療組35例，對照組25例。

2.1 HAMD評分及抑郁療效

與治療前比較，兩組患者治療2、4、8周后HAMD評分均明顯下降，差異均有高度統(tǒng)計學(xué)意義（均P < 0.01）。治療后兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），見表2。兩組抑郁療效比較，治療組總有效率為88.57%，對照組總有效率為88.00%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），見表3。

2.2 中醫(yī)癥狀積分及中醫(yī)癥狀綜合療效

2.2.1 中醫(yī)癥狀積分 與治療前比較，兩組治療2、4、8周后中醫(yī)癥狀積分均明顯下降，差異均有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.01）。兩組治療2、4周后中醫(yī)癥狀積分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），但治療8周后治療組中醫(yī)癥狀積分明顯低于對照組，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.01），見表4。從中醫(yī)癥狀綜合療效來看，治療組總有效率為85.71%，對照組總有效率為64.00%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），見表5。

2.2.2 兩組治療前后中醫(yī)各癥狀治療前后比較 治療后，治療組善太息、乏力、胸悶脅脹、失眠、不思飲食、頭暈頭痛、口苦評分均較治療前顯著降低，對照組善太息、胸悶脅脹、失眠、頭暈頭痛、口苦評分均較治療前顯著降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。治療后，治療組在改善善太息、乏力、失眠、不思飲食方面療效顯著，與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05），兩組其他癥狀比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），見表6。

2.3 實驗室指標(biāo)

治療后，兩組5-HT、BDNF濃度均較治療前明顯上升，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.01）。兩組治療后5-HT、BDNF濃度組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。見表7。

2.4 安全性評價及不良反應(yīng)

兩組病例治療后與治療前相比均未見血尿常規(guī)及肝腎功、心電圖的明顯變化。治療組出現(xiàn)自汗1例，對照組發(fā)生食欲減退2例、頭痛1例，副作用均于停藥后自行消失。

3 討論

VD歸屬于中醫(yī)“郁證（?。薄鞍俸喜　薄芭K躁”“失眠”“善忘”等范疇，王永炎院士認(rèn)為VD病機(jī)為“虛氣流滯”?；颊叨嗄昀象w衰，元氣虧虛，臟腑功能低下，氣血運行無力而郁滯，復(fù)受情感刺激，加重氣郁血瘀痰凝，使滯者更滯。如《醫(yī)方集解》所言：“氣猶水也，盛則流暢，虛則鮮有不滯者。”故“虛氣”是VD的發(fā)病基礎(chǔ)，留滯是其病機(jī)關(guān)鍵，并提出益氣開郁法，或以補(bǔ)虛為主，或以通滯為主，或兩者兼顧，標(biāo)本兼治，并總結(jié)出開心解郁方，該方為“開心散”和“四逆散”合方化裁而成，人參、柴胡為君，補(bǔ)益元氣，疏肝解郁，配以枳實、赤芍行氣活血，茯苓、遠(yuǎn)志化痰通濁，佐以巴戟天、甘草益氣通陽補(bǔ)腎，功在培元開郁，益氣通滯，從而起到抗抑郁的作用。本研究研究發(fā)現(xiàn)，開心解郁方可顯著降低VD患者的HAMD評分，緩解抑郁狀態(tài)，總有效率同喜普妙相當(dāng)，提示開心解郁方可用于VD的治療。而且試驗發(fā)現(xiàn)，開心解郁方在長期應(yīng)用，如超過8周后療效更明顯，改善癥狀明顯優(yōu)于喜普妙，提示在臨床應(yīng)用該湯藥治療抑郁時，當(dāng)至少服藥2個月效果更好。另外，對不欲飲食、乏力等主要癥狀的療效，較喜普妙有更顯著的作用。此外，開心解郁方安全性高，無不良事件發(fā)生，相對于喜普妙來說，不良反應(yīng)更少。關(guān)于VD的發(fā)病機(jī)制，目前較為公認(rèn)的是單胺類神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說，即5-HT、NE等神經(jīng)遞質(zhì)含量降低，影響紋狀體-蒼白球-丘腦-皮層通路，導(dǎo)致抑郁發(fā)生[12]。近年來有越來越多關(guān)于BDNF的實驗研究，認(rèn)為海馬BDNF表達(dá)降低或者功能下調(diào)會引起海馬、皮質(zhì)神經(jīng)元形態(tài)和功能發(fā)生改變，引起抑郁癥的發(fā)生發(fā)展[13]。本研究結(jié)果同樣發(fā)現(xiàn)開心解郁方能顯著提高VD患者血清5-HT及BDNF水平，同本課題組前期動物實驗結(jié)果一致[14-15]，提示開心解郁方可能促進(jìn)5-HT及BDNF合成或釋放，兩者協(xié)同發(fā)揮抗抑郁作用。本研究樣本量較小，尚需進(jìn)一步大樣本的重復(fù)試驗，方能更加客觀地評價該方藥的臨床價值，以進(jìn)一步探索開心解郁方的作用機(jī)制，以便臨床推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2017-06-01 本文編輯：張瑜杰）