衰老腎臟的結構及功能變化

暴宇 李榮山

衰老常常被定義為在成年期隨著增齡變化，其患病易感性增高和存活可能性的進行性降低。過去衰老被認為是不可逆的、不斷進展的自然過程，然而近20年來認為衰老受基因編碼影響，受信號轉導及轉錄調控，具有可調控因素[1]。衰老過程中眾多器官的結構和功能都會發(fā)生相應的一些改變，腎臟的衰老可能與多方面因素有關，包括細胞因子、生長因子、凋亡、活性氧、晚期糖基化終末產(chǎn)物AGEs等，另外遺傳改變、飲食及并發(fā)癥也起了很重要的作用[2]。本文旨在探討衰老腎臟的結構、生理變化，老年人腎臟疾病的特點，從而幫助深入研究衰老與腎臟之間的關系。

1 衰老腎臟的結構變化

1.1 宏觀結構改變

衰老腎臟的宏觀結構改變包括腎皮質減少，50歲前的髓質增加，腎表面粗糙不平以及更多、更大的腎囊腫。

1.1.1 重量與體積 腎臟重量50歲前逐步增加，50～60歲以后開始減少，70～80歲減少可達到20%～30%[3]。有學者[4-5]認為其重量的減輕可能與腎單位的喪失有關，但殘余腎單位代償性肥大使腎臟體積無明顯減小。然而2014年的一項研究[6]結果表明腎臟體積在50歲以前保持相對穩(wěn)定，并且這種相對穩(wěn)定是腎皮質體積隨年齡減少，而髓質體積增加的結果。在50歲之后皮質繼續(xù)減少，而髓質不再增加導致腎臟體積開始減少。

1.1.2 腎囊腫 隨著年齡的增長，實質腎囊腫的發(fā)生率及大小顯著增加，并且腎血管平滑肌瘤以及腎盂旁囊腫的發(fā)生也會增加。在健康成年人中，實質腎囊腫的發(fā)生率與更大的體形、高血壓、蛋白尿、男性也有一定的聯(lián)系。但對于腎盂旁腎囊腫來說，其發(fā)生率與高血壓及蛋白尿并無明顯聯(lián)系，這也與腎盂旁腎囊腫和實質腎囊腫起源不同相一致。

1.2 微觀結構改變

衰老腎臟的微觀改變[4]包括腎小球硬化、基底膜的增厚、系膜基質增寬、腎小管萎縮、間質纖維化、動脈硬化、腎單位減少以及殘余腎單位的代償性肥大等。

1.2.1 腎硬化 Rule AD等人[7]通過對1 203個健康志愿者進行腎穿刺活檢，發(fā)現(xiàn)年齡越大，腎硬化的發(fā)生率越高。在慢性腎臟疾病當中也會出現(xiàn)腎小球硬化，很難鑒別是由疾病導致還是正常的衰老過程，Kremers WK等[8]對2 052個活體腎移植捐贈者進行腎活檢，估算出正常各年齡段腎小球硬化數(shù)最大值95%參考值范圍（表1），若硬化數(shù)超過此參考范圍，則為病理損傷所致。例如：50～54歲的正常人，若腎穿切片中有20個腎小球，則硬化的腎小球數(shù)目不能超過3個。

表1 全腎小球硬化數(shù)目上限（基于不同年齡段及切片中腎小球的數(shù)量）

動脈硬化是衰老腎臟的主要特點，主要表現(xiàn)為血管內膜纖維增生，動脈內膜及中膜膠原纖維增多，管壁增厚，管腔狹窄。除此以外還可以看到小動脈的玻璃樣變，它是由血漿蛋白質在血管壁沉積導致的，更常見于高血壓及糖尿病改變。這些血管結構改變導致了外皮質層腎小球的硬化以及局部小管萎縮及間質纖維化。而血管內膜纖維增生會導致腎小球的硬化及包膜下的瘢痕改變[2]，繼之近髓腎小球高濾過損傷，代償性肥大導致其硬化[2]。

1.2.2 腎單位減少及代償性肥大 腎單位肥大常見于糖尿病及肥胖人群。在這些人群中，腎單位數(shù)量減少，殘余的功能性腎單位肥大，且通常腎小球肥大比腎小管肥大更為明顯，但由于腎小球僅占腎皮質的4%，所以腎單位的肥大主要歸因于腎小管肥大。目前衰老的并發(fā)癥愈發(fā)多見，腎小球的肥大也多見于這些人群中，但在對于沒有肥胖、糖尿病的健康老年人的研究中，并沒有發(fā)現(xiàn)腎小球的肥大。所以，健康的老齡化會導致腎小管的肥大，而腎小球的肥大則不明顯[9]。

2 衰老腎臟的功能變化

2.1 腎小球濾過率降低

一項關于548個正常研究對象研究[10]結果示：肌酐清除率的下降與年齡呈線性關系，30歲時140 ml/（min·1.73 m2），80歲時下降至97 ml/（min·1.73 m2）。多項縱向研究[11]表明正常人肌酐清除率以0.75 ml/（min·year）速度下降，其中1/3的研究對象在隨訪過程中腎功能無明顯下降。腎小球濾過率下降的原因可能是衰老腎臟血流動力學與結構變化導致腎小球毛細血管血流量降低，腎小球濾過系數(shù)降低[12]，另外氧化應激[13]、吸煙、纖維蛋白原水平改變、收縮壓升高等危險因素也參與其中[11]。還有一種解釋是老年人肌肉含量減少，機體為了維持相對穩(wěn)定的血肌酐水平，肌酐清除率下降。另外值得注意的是，尿白蛋白排泄率并不會隨正常的衰老過程發(fā)生變化[7]。

2.2 腎小管功能減退

腎小球濾過率改變的同時，常伴有小管功能的改變，包括對尿液的濃縮稀釋功能減退，維持水電解質平衡能力下降，小管上皮離子轉運功能受損，對藥物及有毒物質排泄能力降低[2]。老年人尿液最低滲透壓為92 mOsmol/kg，而年輕人最低可達52 mOsmol/kg[14]。在30歲以前尿液的最大濃縮功能是正常的，此后每10年降低30 mOsmol/kg[14]。

3 老年人的腎臟疾病

老年人原發(fā)性腎小球疾病在流行病學、臨床特點、診斷、治療方面有別于成人，老年人合并癥多、存活時間短、腎穿刺活檢并發(fā)癥發(fā)生風險高，并且免疫抑制劑的相關副作用為其診斷和治療帶來困難。國內關于老年人腎穿刺活檢病理譜[15]得出的結果為原發(fā)性腎小球疾病比繼發(fā)性多，占54.88%。其中原發(fā)性腎小球疾病當中特發(fā)性膜性腎?。╥MN）占第一位，IgA腎病占第二位，而成年人首要的則是IgA腎病。ANCA相關性血管炎（AAV）占繼發(fā)性腎小球疾病的第一位，同時也是導致腎性腎損傷（AKI）的主要原因。國內的另一項研究[16]也得出了相似的結論，但繼發(fā)性腎臟疾病的首位是糖尿病腎病。這可能與選擇腎穿刺活檢的指征不同有關，有些中心可能不傾向于給糖尿病患者做腎穿。

衰老導致的腎臟結構及功能發(fā)生的改變使老年人急性腎損傷（AKI）的發(fā)生率更高[17]，但與年齡有關的腎功能衰退對預期壽命的影響很小。老年人腎血管的結構改變及對血管活性物質及藥物反應性變化，使得老年人更容易發(fā)生缺血性急性腎損傷，尤其是那些使用血管緊張素轉換酶抑制劑ACEI及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑ARB的老年人[16]。然而有研究認為RAS阻滯劑可以延緩腎臟衰老，因為衰老可導致全身及腎臟局部RAS系統(tǒng)的活性及反應性改變，RAS系統(tǒng)的改變被認為在老年人腎改變甚至損傷當中有重要作用[18]。老年人的腎小管上皮細胞更容易受到缺血及有毒物質等損傷打擊，再加上老年人經(jīng)常同時應用多種藥物，如NSAIDs、ACEIs、他汀類藥物、造影劑，增加了老年人發(fā)生急性腎損傷的機率[16]。

由于衰老可以導致腎小球濾過率下降，對于單純表現(xiàn)為腎小球濾過率下降的老年人是否診斷為慢性腎臟?。–KD）這一問題存在爭議。臨床上常用Cockcroft-Gault公式或者MDRD來估算腎小球濾過率，當用于評估老年人的腎功能時，各有優(yōu)缺點。Glassock RJ[19]認為目前基于腎小球濾過率的CKD診斷標準應當有年齡校正以正確反映衰老在其中所起的作用。有觀點認為對于只有單純GFR降低的老年人，CKD的診斷標準應放寬到＜45 ml/（min·1.73 m2）[20]。

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