晚期腫瘤導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)的機(jī)制及防治

臨床中,腫瘤病人的血液系統(tǒng)受到多方面因素的影響,高凝狀態(tài)形成的原因較為復(fù)雜。腫瘤本身分泌促凝因子、黏液蛋白等導(dǎo)致凝血系統(tǒng)產(chǎn)生的凝血酶、病人基線狀態(tài)以及相關(guān)的治療都會影響到血液系統(tǒng),從而導(dǎo)致血液的黏稠度增加,流動滯緩出現(xiàn)高凝狀態(tài)。而老年病人的血液流動性更差,血管壁損傷較多,此類反應(yīng)更為常見。血液的高凝狀態(tài),直接導(dǎo)致血栓形成,腫瘤病人的血栓栓塞事件發(fā)生率是正常人群的7倍[1],造成的凝血功能紊亂也會帶來一系列并發(fā)癥,影響其生存時間和生活質(zhì)量。據(jù)報道,靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism, VTE)在腫瘤病人中的發(fā)生率高達(dá)20%,并在腫瘤病人死亡原因中位居第二[2],尸檢陽性率高達(dá)50%。而另一方面,血液的高凝狀態(tài)又會激發(fā)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移,促進(jìn)其發(fā)生發(fā)展,兩者互為因果。惡性腫瘤導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)形成的機(jī)制較為復(fù)雜,由臨床相關(guān)因素和生物學(xué)因素共同決定,而臨床表現(xiàn)的相關(guān)生物標(biāo)記物水平,也影響著VTE的發(fā)生率,并最終影響腫瘤病人的預(yù)后。

1 導(dǎo)致VTE的臨床相關(guān)因素

腫瘤病人血液高凝狀態(tài)的臨床相關(guān)因素有很多,比如病人的基線特征、腫瘤特征和治療相關(guān)因素(表1)。病人相關(guān)的危險因素包括高齡、男性、合并癥史、肥胖和血栓史。合并癥史與VTE的發(fā)生密切相關(guān),比如感染、肺部疾病、腎臟病和肥胖[3]。既往有血栓史的腫瘤病人,其VTE的發(fā)生率又將比無血栓史的病人高出6～7倍[4]。惡性腫瘤的性質(zhì)和特征也影響著VTE的發(fā)生率。比如,腦、胰腺、胃、腎、卵巢和肺腫瘤病人相對于其他腫瘤病人而言有著更高的VTE發(fā)生率[5]。另外,病人接受的治療方案和手段也影響著VTE的發(fā)生。和一般人群相比,接受全身系統(tǒng)性化療的病人其VTE的發(fā)生率將提高2～6倍[6-7]。其他治療如抗血管生成藥物也會促進(jìn)血液高凝狀態(tài)的形成。比如,在治療轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管交界部腫瘤時,使用順鉑血栓栓塞的發(fā)生率為15.1%,而使用奧沙利鉑的發(fā)生率為7.6%[8];使用抗血管生成藥物如含貝伐珠單抗的化療方案時,會提高動脈血栓事件發(fā)生率,降低VTE的發(fā)生率[9-10];其他小分子抗血管生成藥物如舒尼替尼和索拉菲尼,與貝伐珠單抗類似,也會提高動脈血栓事件發(fā)生率,降低VTE的發(fā)生率[11]。其他如激素治療、輸血、放療和手術(shù)等因素也都會不同程度影響凝血系統(tǒng)的正常功能,導(dǎo)致血栓事件的發(fā)生。

2 導(dǎo)致VTE的生物學(xué)因素

除了臨床相關(guān)因素以外,生物學(xué)因素也影響著腫瘤病人體內(nèi)的凝血系統(tǒng)。對于腫瘤病人而言,血栓形成最主要的機(jī)制是凝血因子的產(chǎn)生,比如腫瘤細(xì)胞自身分泌的組織因子(tissue factor, TF),腫瘤細(xì)胞或宿主細(xì)胞產(chǎn)生的微粒(microparticles, MP),炎癥因子如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-1β(IL-1β),以及血管生成因子如血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)。這些物質(zhì)將與血小板、內(nèi)皮細(xì)胞及白細(xì)胞結(jié)合,導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生發(fā)展[12]。TF,通常又稱為組織凝血活酶,在腫瘤細(xì)胞的表面高度表達(dá),除了直接促進(jìn)凝血以外,還可以直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞和宿主細(xì)胞高度表達(dá)VEGF。VEGF是一種血管生成因子,它可以調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)新生血管的產(chǎn)生,提供腫瘤生長所必需的營養(yǎng)物質(zhì),也在凝血、炎癥、血栓形成和腫瘤的轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用[12]。腫瘤細(xì)胞或宿主細(xì)胞產(chǎn)生的微粒攜帶著高濃度的促凝血物質(zhì)如磷酯酰絲氨酸和組織因子[13]。

表1 腫瘤導(dǎo)致血栓的臨床危險因素

另外一個腫瘤導(dǎo)致凝血的相關(guān)生物學(xué)因素是肝素酶的激活,尤其是在高轉(zhuǎn)移潛能的腫瘤細(xì)胞中。肝素酶除了會降解細(xì)胞內(nèi)基質(zhì),還可以作用于分布在內(nèi)皮或腫瘤細(xì)胞表面的組織因子抑制劑(tissue factor pathway inhibitor, TFPI),從而使TF的表達(dá)水平上調(diào)[14]。

3 生物標(biāo)記物水平對VTE發(fā)生的影響

最近有研究表明,血液學(xué)相關(guān)的某些生物標(biāo)記物也被發(fā)現(xiàn)或證實和病人的預(yù)后相關(guān)(表2)。基線較高的血小板、白細(xì)胞和較低的血紅蛋白水平,已經(jīng)被證實是化療導(dǎo)致VTE的高危因素[3, 8]。在一項既往接受過化療的回顧性研究中,有著較高血小板計數(shù)的病人對比血小板計數(shù)正常的病人,其VTE的發(fā)生率由1.3%提高到4%。維也納腫瘤和血栓研究組(the Vienna Cancer and Thrombosis Study, CATS)也發(fā)現(xiàn)在665位經(jīng)歷過化療的病人中,高水平的血小板計數(shù)是發(fā)生VTE的獨立高危因素(HR=3.50; 95%CI:1.52～ 8.06,P=0.0032)。在血小板計數(shù)高于443×109/L的病人,累計VTE發(fā)生率達(dá)到了34.3%,與之相反,沒有達(dá)到此閾值的病人的VTE發(fā)生率只有5.9%[15]。同樣也發(fā)現(xiàn),白細(xì)胞的水平也影響著VTE的發(fā)生率。在一項對4405例接受化療的病人的回顧性研究中發(fā)現(xiàn),白細(xì)胞增多病人的VTE發(fā)生率達(dá)到4.5%,而其他病人的發(fā)生率只有1.8%(P<0.0001)[16]。

在臨床中,D-二聚體也通常幫助醫(yī)生判斷腫瘤病人的血栓發(fā)生率。在結(jié)直腸癌病人中,高D-二聚體水平(通常認(rèn)為>0.3 mg/L)的病人一年深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis,DVT)發(fā)生率為20%,其他病人的DVT發(fā)生率只有5%[17]。在不同腫瘤中，D-二聚體水平導(dǎo)致VTE發(fā)生率的風(fēng)險不同，但在Vienan VTE RAM(即AY評分)系統(tǒng)中認(rèn)為，D-二聚體≥1.44 mg/ml為1分。

TF是最為重要的生物標(biāo)記物,它是血液高凝狀態(tài)和VTE形成的最重要因子,是凝血功能的啟動者,在人類多種惡性腫瘤細(xì)胞中高度表達(dá)[18],TF通過和其他因子，如血小板、Ca2+等結(jié)合形成凝血酶原激活物,完成凝血過程。但是到目前為止,并沒有一個明確的閾值用于評價TF對病人預(yù)后的影響。在胰腺癌和卵巢癌的病人中,TF和VTE有較好的相關(guān)性[19-20],但是也發(fā)現(xiàn)TF和腦部腫瘤以及結(jié)直腸癌沒有相關(guān)性[21]。TF在未來將會是一個具有潛在價值的生物標(biāo)志物,尤其是在特定的腫瘤中,但是還需要去確定其在不同腫瘤中的閾值。其他指標(biāo)如P選擇蛋白和凝血素片段F1+2也都被證明可能和VTE事件相關(guān)。P選擇蛋白介導(dǎo)了血小板及白細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的結(jié)合[22]。既往有回顧性研究顯示,高水平的P選擇蛋白會提高腫瘤病人2.6倍的VTE事件發(fā)生率[23]。凝血素片段F 1+2的升高也會提高2倍VTE事件的發(fā)生率[24]。

表2 導(dǎo)致VTE的生物標(biāo)記物

4 VTE風(fēng)險評價模型

腫瘤導(dǎo)致的高凝狀態(tài)常見的臨床表現(xiàn)為血栓的產(chǎn)生,腫瘤病人尤其老年病人對于VTE的評估非常重要。VTE的形成和影響因素較多,各種因素之間相互影響,所以也有多種評價標(biāo)準(zhǔn)和體系。2015年ASCO指南指出,應(yīng)該在病人接受治療前和治療中,定期評估VTE風(fēng)險,也提出不應(yīng)該用單獨一項臨床風(fēng)險因素或生物標(biāo)記物水平來確定是否為VTE高危人群[25]。目前臨床上較多采用Khorana VTE風(fēng)險評估模型(RAM)來針對接受化療的病人[26]。Khorana RAM包括了五個可評分指標(biāo),包括腫瘤的部位、血小板計數(shù)、血紅蛋白水平或是否使用促紅細(xì)胞生成素、白細(xì)胞計數(shù)以及體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI),并根據(jù)五項指標(biāo)進(jìn)行打分,大于3分為高風(fēng)險,1～2分為中等風(fēng)險,0分為低風(fēng)險(表3)。CATS新增了兩項生物標(biāo)記物指標(biāo)也用于評估VTE風(fēng)險,包括P選擇蛋白和D-二聚體[27]。除了這兩種評分模型以外,還有Protecht評分,在Khorana RAM基礎(chǔ)上新增了以鉑類或吉西他濱為基礎(chǔ)的化療方案作為危險因素[28];對于多發(fā)性骨髓瘤的病人,Palumbo等[29]認(rèn)為沙利度胺或來那度胺也應(yīng)該被認(rèn)為是VTE的高危因素。這些評分模型可以根據(jù)臨床經(jīng)驗和病人特點,用于預(yù)測腫瘤病人的VTE風(fēng)險。

表3 Khorana RAM評分

5 晚期病人VTE的防治措施

對晚期腫瘤病人而言,VTE事件的發(fā)生最終會影響病人的生活質(zhì)量和預(yù)后,所以其早期護(hù)理及后續(xù)防治措施顯得尤為重要。目前臨床上最常用低分子量肝素(LMWH)用于預(yù)防和治療VTE。LMWH對凝血因子的抑制作用較肝素強,安全性更好[30]。對于活動期惡性腫瘤合并其他急性疾病或活動受限的住院病人,ASCO指南[25]最高級別推薦需要給予藥物預(yù)防性抗凝治療。住院病人的藥物預(yù)防性抗凝治療,可以降低VTE的發(fā)生率,使用普通肝素(UFH)和LMWH的預(yù)防療效沒有差異[31]。除了應(yīng)用肝素預(yù)防VTE以外,還有使用非甾體類藥物阿司匹林作為抗凝劑對VTE進(jìn)行預(yù)防。在前列腺癌的病人中,觀察到病人的生存獲益來源于阿司匹林的應(yīng)用,但是在另一項研究中卻沒有發(fā)現(xiàn)阿司匹林可以預(yù)防乳腺癌病人VTE的發(fā)生[30]。而對于門診腫瘤病人,其體力狀況通常較好,日?；顒硬皇芟拗?所以ASCO指南沒有建議進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療[25]。但是對于某些特定腫瘤,如多發(fā)性骨髓瘤病人,如果使用沙利度胺或來那度胺聯(lián)合化療和(或)地塞米松治療時,低風(fēng)險病人給予阿司匹林或LMWH,高風(fēng)險病人給予LMWH。

除了藥物治療以外,還應(yīng)對病人及其家屬做好一般的護(hù)理工作,應(yīng)提前做好病人及家屬的宣教,提高其認(rèn)識和警惕性,并對腫瘤病人給予積極的心理輔導(dǎo),幫助宣泄不良情緒,積極配合,減少并發(fā)癥的發(fā)生。另外,針對晚期腫瘤病人,因其長期臥床缺乏運動,應(yīng)指導(dǎo)和敦促其下床活動,進(jìn)行適量的運動如抬高下肢,進(jìn)行下肢主動或被動運動,使用彈力襪或間斷性持續(xù)氣體加壓,鼓勵深呼吸減輕靜脈瘀滯[32]。

隨著腫瘤的不斷發(fā)展和變化,病人的靜脈血液系統(tǒng)處于相對不穩(wěn)定的狀態(tài),內(nèi)部及外部因素會導(dǎo)致血液的高凝狀態(tài)以及血栓形成。TF在靜脈血栓形成中發(fā)揮著重要作用,腫瘤細(xì)胞分泌的大量TF將導(dǎo)致腫瘤周邊血管的微環(huán)境發(fā)生變化,高黏稠度的血液環(huán)境進(jìn)一步導(dǎo)致血栓的形成。在高凝狀態(tài)時,血液流動性下降,腫瘤細(xì)胞被包裹在聚合物中,也不易被免疫系統(tǒng)識別和發(fā)現(xiàn),又進(jìn)一步刺激了腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。50%～90%的惡性腫瘤病人在臨床無癥狀時,只表現(xiàn)出實驗室檢查有凝血異常,進(jìn)一步發(fā)展可能形成VTE[33],有時對于未診斷腫瘤而發(fā)生VTE的病人,也要考慮腫瘤存在的可能加以排除。VTE是惡性腫瘤病人預(yù)后的獨立預(yù)測因素,所以腫瘤病人血液高凝狀態(tài)應(yīng)當(dāng)引起臨床的廣泛關(guān)注[34]。近年來,多個RAM模型在臨床中廣泛應(yīng)用,對于進(jìn)行腫瘤治療尤其是化療的病人,應(yīng)當(dāng)在整個治療過程中定期監(jiān)測相關(guān)生物標(biāo)記物水平,對病人的VTE風(fēng)險進(jìn)行評估,并采取相對應(yīng)的治療,降低血液學(xué)事件風(fēng)險,從而改善病人的生活質(zhì)量,延長生存期。盡管目前已經(jīng)有越來越多的生物標(biāo)記物用來反映臨床血栓發(fā)生的風(fēng)險,但是對于不同腫瘤、不同分期的病人,仍然需要探索更具有針對性的指標(biāo)和相對應(yīng)的閾值,以做出最佳的預(yù)防和治療措施。目前,高凝狀態(tài)形成的機(jī)制仍需研究,生物標(biāo)記物閾值的確定或特異性指標(biāo)的發(fā)現(xiàn),有賴于新的基礎(chǔ)研究和臨床試驗的開展和報道。

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