直腸亞低溫技術(shù)目標溫度管理能力和安全性臨床實驗報告

廖 敏 劉 鵬 鄧 星 左澤蘭

目標溫度管理(TTM)在國內(nèi)亦稱為亞低溫治療，其腦保護、降低顱內(nèi)壓和改善神經(jīng)功能預(yù)后的作用以及安全性已經(jīng)被多個臨床試驗證實[1-4]。找到一種合適的TTM實施方法是亞低溫治療中的重要一環(huán)。

目前臨床報道的TTM實施方法主要有全身體表低溫技術(shù)、血管內(nèi)低溫技術(shù)、生理鹽水靜脈輸注低溫技術(shù)、頭頸表面低溫技術(shù)等。臨床試驗證實傳統(tǒng)體表低溫技術(shù)簡單易操作，但控溫能力差[5]；新型體表低溫技術(shù)在快速誘導(dǎo)低溫、維持低溫穩(wěn)定性方面做了改進[6]，但不能解決體表低溫技術(shù)對皮膚溫度感受器刺激大、易寒戰(zhàn)、需使用大劑量抗寒戰(zhàn)藥物的問題[7]。血管內(nèi)低溫技術(shù)在快速誘導(dǎo)低溫、維持低溫穩(wěn)定性、復(fù)溫控制力方面有很大的優(yōu)勢[8, 9]，且可以體表保暖，減輕寒戰(zhàn)程度，使抗寒戰(zhàn)藥物劑量降低，但因其為有創(chuàng)技術(shù)，存在出血、感染、深靜脈血栓形成的風(fēng)險[10]，且儀器設(shè)備價格昂貴，對操作人員要求較高，不便推廣和多人同時使用。生理鹽水靜脈輸注低溫技術(shù)能快速誘導(dǎo)低溫[11]，但發(fā)生肺水腫和再次心跳驟停的風(fēng)險較高[12]。頭表面低溫技術(shù)只對顱骨不完整患者降低腦實質(zhì)溫度有效[13, 14]，頭部聯(lián)合頸部表面低溫技術(shù)雖然對所有患者都能有效降溫，但可導(dǎo)致血壓和顱內(nèi)壓增高[15]。因此，找到一種控溫能力強、無創(chuàng)、安全、易操作、經(jīng)濟的體內(nèi)TTM實施方法對于亞低溫治療的應(yīng)用和推廣具有重要的臨床意義。

本課題組實施了一種新的TTM方法，即經(jīng)直腸亞低溫技術(shù)。在前期動物試驗中證實該技術(shù)能快速誘導(dǎo)低溫、維持低溫穩(wěn)定、抑制大鼠海馬CA1區(qū)細胞的凋亡，對直腸黏膜沒有明顯的損傷[16]。

本文旨在通過臨床試驗觀察經(jīng)直腸亞低溫技術(shù)的TTM能力以及實施的安全性，并為其臨床應(yīng)用提供參考方案。

1 方法

1.1 研究設(shè)計 本文為TTM應(yīng)用效果和安全性的觀察性研究。PICU中缺血缺氧性腦損傷患兒采用經(jīng)直腸亞低溫裝置(中國新型實用專利201320448017.4)行低溫治療，觀察誘導(dǎo)低溫能力、維持低溫穩(wěn)定水平、復(fù)溫的控制力和安全性指標。

1.2 倫理和注冊 本研究方案經(jīng)重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院(我院)倫理委員會審核批準(批準文號：008/2014)。在中國臨床試驗注冊平臺http://www.chictr.org.cn注冊(注冊號為ChiCTR-TRC-14004336)，在美國臨床試驗注冊平臺https://clinicaltrials.gov注冊(注冊號為NCT02544542)。

1.3 直腸亞低溫工作原理 自制亞低溫裝置如圖1所示，儲水囊(避孕套)從肛門插入直腸，冰鹽水依靠泵從進水管進入儲水囊，在儲水囊與直腸發(fā)生熱量交換后再經(jīng)出水管流出，帶走體內(nèi)的熱量，達到降溫的目的。

圖1 經(jīng)直腸亞低溫裝置模型

注 1進水管，2出水管，3測壓管，4水流速度調(diào)節(jié)器，5儲水囊，6水溫度監(jiān)測，綠色箭頭為水流方向；儲水囊(避孕套)尾端用一根直徑為1 mm的超細橡皮筋扎緊進出水管(10號胃管2根)，冰鹽水依靠泵從貯有0℃冰鹽水的容器經(jīng)進水管進入儲水囊，進水速度用輸液流速調(diào)節(jié)裝置控制，通過調(diào)節(jié)進水速度和監(jiān)測進水溫度保障囊內(nèi)水溫大于4℃；進、出水管之間是測壓管(6號胃管)，用于測量囊內(nèi)壓力，連接有創(chuàng)血壓裝置進行監(jiān)測；儲水囊尖端到橡皮筋的位置即插入深度，根據(jù)參考文獻[17]，根據(jù)患兒的年齡、身長和直腸長度，選擇儲水囊的插入深度：新生兒，直腸盆部長度(51.2±3.7)mm，儲水囊插入深度6～7 cm；嬰兒(身長～71 cm)，直腸盆部長度(56.4±6.8)mm，儲水囊插入深度6～8 cm；幼兒(身長～91 cm)，直腸盆部長度(62.8±5.6)mm，儲水囊插入深度7～9 cm；學(xué)齡前兒童(身高～110 cm、～130 cm)，直腸盆部長度分別為(69.0±10.3)、(82.7±14.2)mm，儲水囊插入深度分別為8～10 cm、9～12 cm；學(xué)齡兒童(身高～150 cm)，直腸盆部長度(99.6±15.1)mm，儲水囊插入深度14～16 cm

1.4 直腸亞低溫操作

1.4.1 準備階段 鑒于本文納入患兒均為行機械通氣的患兒，故予咪達唑侖4 μg·kg-1·min-1，舒芬太尼0.04～0.08 μg·kg-1·h-1靜脈持續(xù)泵入；行直腸亞低溫操作前予開塞露(5～10 mL)納肛1次，15 min后(不論是否解大便)清潔肛周。

1.4.2 儲水囊插入 用空針管從出水管將儲水囊內(nèi)的空氣抽干凈，借助胃管的支撐將儲水囊(避孕套外自帶潤滑油)送入直腸。

1.4.3 降溫階段 囊內(nèi)壓力控制在<26 mmHg(34 cm H2O)

的前提下，以最大流速將冰鹽水注入儲水囊，使患兒快速降溫，當鼻咽部溫度降至36.0～36.5℃時，維庫溴銨(0.08～0.1 mg·kg-1)靜脈推注1次預(yù)防寒戰(zhàn)，并加蓋棉被提高皮膚溫度。

1.4.4 維持階段 當鼻咽部溫度降至34.5℃，減慢進水速度，使體溫維持在32～35℃ 12 h。

1.4.5 復(fù)溫階段 逐漸減慢進水速度，使體溫以<0.5℃·h-1的速度緩慢上升，當鼻咽部溫度上升至36.0～37.0℃時放空囊內(nèi)鹽水，拔出儲水囊。

1.5 相關(guān)參數(shù)界定 ①核心體溫監(jiān)測部位選擇鼻咽部[18]，插入深度相當于鼻孔至耳垂的距離[19]，溫度探頭連接心電監(jiān)護儀動態(tài)監(jiān)測體溫，每15 min自動記錄。②囊內(nèi)壓力體外試驗結(jié)果：參考文獻[17]，本研究前期根據(jù)新生兒、嬰兒、幼兒、學(xué)齡前兒童及學(xué)齡兒童其身長的對應(yīng)直腸解剖測量結(jié)果，以無彈性的圓柱體紙筒作為直腸模型，以有創(chuàng)血壓裝置監(jiān)測裝有相同體積水量的儲水囊對紙筒壁的側(cè)壓力，以完全充盈儲水囊為標準囊內(nèi)壓力，均值為(26±1.1)mm Hg，約34 cm H2O。③囊內(nèi)壓力達到預(yù)期效果，泵入進水管的冰鹽水至出水管順暢流出，出水管最高處高出床面34 cm。④在室溫下(25～26℃)，冰鹽水從貯有0℃冰鹽水容器至進水處水溫>4℃，確定進水管長度。⑤復(fù)溫階段相鄰兩個觀測時間點(15 min)體溫差，體溫上升≤0.1℃為穩(wěn)定復(fù)溫狀態(tài)，上升0.2℃為復(fù)溫偏快狀態(tài)，上升>0.3℃為復(fù)溫過快狀態(tài)，降低為反跳狀態(tài)。

1.6 納入標準 ①PICU各種原因?qū)е碌娜毖毖跣阅X損傷并行機械通氣的患兒；②鼻咽部溫度≥35℃；③有無外界因素支持(如升壓藥)下，血流動力學(xué)相對穩(wěn)定；④實施直腸亞低溫治療前，向患兒家長說明研究目的和方法，征得患兒家長同意。

1.7 排除標準 參考文獻[20,21]，如下疾病或狀態(tài)排除：①疾病終末期；②嚴重的心律失常(室性心動過速、房顫、室顫、Ⅱ度以上房室傳導(dǎo)阻滯)；③難以糾正的低血壓；④嚴重的心動過緩并且無臨時起搏器；⑤活動性出血，消化道出血或顱內(nèi)出血；⑥PLT<50×109·L-1；⑦感染性休克及嚴重心源性休克；⑧直腸有損傷。

1.8 觀察指標

1.8.1 TTM指標 ①誘導(dǎo)低溫能力，②維持低溫穩(wěn)定水平，③復(fù)溫控制力。

1.8.2 安全性指標 ①持續(xù)心電監(jiān)護；②治療前、降溫到35℃后6 h、復(fù)溫到36℃后查糞常規(guī)及隱血(將囊內(nèi)水放空，拔出儲水囊，取囊表面皺褶處的大便或黏液送檢，再重新插入儲水囊)、血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能；③治療前、降溫階段、維持階段、復(fù)溫階段、治療后各監(jiān)測一次動脈血氣、血鉀、乳酸和血糖；④持續(xù)觀察鼻咽部溫度和寒戰(zhàn)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 2014年1月14日至2017年12月31日在我院PICU滿足納入和排除標準實施經(jīng)直腸亞低溫治療的患兒37例；降溫階段1例行血液凈化治療無法繼續(xù)經(jīng)直腸亞低溫治療，1例患兒家長放棄治療；維持階段和復(fù)溫階段各有1例放棄治療；35例直腸亞低溫降溫階段、34例維持階段和33例復(fù)溫階段數(shù)據(jù)納入本文分析。35例缺血缺氧性腦損傷并行機械通氣患兒中，男23例，女12例；嬰兒9例，幼兒8例，學(xué)齡前兒童7例，學(xué)齡兒童11例；心肺復(fù)蘇23例，顱內(nèi)感染9例，重型顱腦損傷3例；出院時神志清楚9例，意識障礙5例，昏迷20例，因呼吸衰竭死亡1例。

2.2 誘導(dǎo)低溫能力 35例直腸亞低溫降溫階段每15 min監(jiān)測1次鼻咽部溫度值，共采集到712個鼻咽部溫度值，每個監(jiān)測時間點降至35℃的患兒不再納入計算。圖2A顯示，隨時間延長誘導(dǎo)低溫逐漸達到亞低溫狀態(tài)，最長1例超過14 h。圖2B顯示，橫軸代表亞低溫誘導(dǎo)時間，縱軸代表降溫幅度(初始溫度為35.0℃)，每個點代表一例患兒，點到0點的連線的斜率代表該患兒在降溫階段的平均降溫速度，點與橫坐標的垂直線的左右兩邊代表這個時間點達到與未達到亞低溫患兒的分布情況。誘導(dǎo)低溫時間平均為(4.9±3.8)h，2 h、4 h和6 h達標率分別為31.4%、51.4%和68.6%，平均降溫速率為(1.2±0.8)℃·h-1。圖2B顯示，30/35例患兒起始體溫高于37℃。

圖2 經(jīng)直腸亞低溫治療各階段溫度與時間的變化情況

注 圖2B中縱軸為不同時點降溫幅度，0點為初始溫度35℃

2.3 維持低溫穩(wěn)定水平 34例直腸亞低溫降溫階段，從每1例進入35.0℃亞低溫狀態(tài)記為0時維持12 h，每15 min監(jiān)測1次鼻咽部溫度值，共采集到1 632個鼻咽部溫度值。圖2C顯示，1 499(91.9%)個數(shù)據(jù)平穩(wěn)維持在32～35.0(34.2±0.6)℃亞低溫狀態(tài)12 h，16例患兒中有133個數(shù)據(jù)脫離亞低溫區(qū)域，均在35～36.0℃。

2.4 復(fù)溫控制能力 33例直腸亞低溫復(fù)溫階段，從每1例鼻咽部溫度恢復(fù)到≥36.0℃為復(fù)溫成功，每15 min監(jiān)測1次鼻咽部溫度值，共采集到1 418個鼻咽部溫度值，每個監(jiān)測時間點上升至正常體溫后的患兒不再納入計算。圖2D顯示，隨時間延長復(fù)溫逐漸達到36℃，最長復(fù)溫時間接近28 h。相鄰兩個觀測時間點溫度比較，1 151(81.2%)個數(shù)據(jù)處于持續(xù)復(fù)溫狀態(tài)，其中過快66個，偏快175個，正常910個，出現(xiàn)反跳234個，反跳幅度在0.1～0.9℃。

2.5 安全性 經(jīng)直腸亞低溫治療期間心率隨患兒體溫降低而降低，未出現(xiàn)嚴重的心律失常(室性心動過速、房顫、室顫、Ⅱ度以上房室傳導(dǎo)阻滯)及難以糾正的低血壓，糞潛血陽性在降溫、維持和復(fù)溫階段分別有15、25和23例。降溫階段寒戰(zhàn)5例，維持和復(fù)溫階段寒戰(zhàn)各3例；33～34℃、～35℃、～36℃時各2例發(fā)生寒戰(zhàn)，～37℃有7例發(fā)生寒戰(zhàn)。未發(fā)生深靜脈血栓。

表1顯示，WBC和PLT計數(shù)在治療中、后均比治療前降低，PT在治療后比治療中時間縮短，F(xiàn)ib在治療中、后均比治療前升高，血糖治療后比治療中、治療前均降低，血鉀在治療中比治療前降低、在治療后比治療中升高，乳酸在治療中比治療前降低、治療后比治療中升高、治療后比治療前降低。TB、ALT、AST、Cr、BUN、 TT、APTT在治療前中后差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 實驗室檢查指標治療前后變化

注 治療中截取維持階段(即降溫到35℃后6 h)的實驗室指標檢測結(jié)果用于統(tǒng)計

3 討論

TTM能阻斷腦損害的多個破壞程序，可改善患者神經(jīng)功能的預(yù)后，已被多個臨床試驗證實[2, 22, 23]。選擇合適的TTM實施方法是治療關(guān)鍵。一種合適的TTM實施方法在溫度管理上要具備降溫快、維持低溫穩(wěn)定、復(fù)溫緩慢可控的特點[24]，在實施過程中要具有安全性。

直腸亞低溫技術(shù)是TTM 的一種新方法，在本研究中平均降溫速率為(1.2±0.8)℃·h-1，而目前降溫效率最高的血管內(nèi)低溫技術(shù)的降溫速率為1.2 (IQR 0.7～1.5)℃·h-1[25]，新型體表降溫裝置的平均降溫速率是1.1℃·h-1[6]。在維護階段直腸亞低溫技術(shù)能維持溫度的穩(wěn)定，維持低溫目標時間可達(91.9±14.0)%。在復(fù)溫階段直腸亞低溫技術(shù)有(63.3±15.8)%的時間處于穩(wěn)定復(fù)溫狀態(tài)。

直腸亞低溫技術(shù)治療期間心率隨體溫降低而降低，本研究中未出現(xiàn)嚴重的心律失常和難以糾正的低血壓，出現(xiàn)WBC和PLT計數(shù)降低、血糖不穩(wěn)定、低血鉀是各種TTM方法常見的并發(fā)癥[10]，可以通過監(jiān)測予以及時處理，并不影響低溫治療繼續(xù)進行。低乳酸正好印證了低溫降低代謝的作用。對于直腸亞低溫技術(shù)特有的并發(fā)癥直腸損傷，本研究中無肉眼可見直腸出血，維持階段25/34例糞潛血陽性(73.5%)，可能與橡膠圈摩擦直腸黏膜有關(guān)。

在本研究中需要依靠護士在降溫階段及時添加冰鹽水，在維持階段和復(fù)溫階段根據(jù)溫度調(diào)節(jié)進水速度，存在護士因為各種原因沒有及時處理的情況。如果加用自動反饋裝置(根據(jù)溫度自動調(diào)節(jié)進水速度)和制冷裝置，使整個進出水系統(tǒng)形成一個密閉循環(huán)系統(tǒng)，直腸降溫技術(shù)的降溫效率、維持低溫穩(wěn)定水平、復(fù)溫的控制力上都還有很大的提升空間。

試驗中發(fā)現(xiàn)，寒戰(zhàn)發(fā)生時的鼻咽部溫度主要集中在36.0～37.0℃，高于文獻報道的寒戰(zhàn)閾值35.5℃及體表保溫聯(lián)合抗寒戰(zhàn)藥物下寒戰(zhàn)閾值33.8℃[26, 27]，本研究中85.7%為發(fā)熱患兒，寒戰(zhàn)閾值提高可能與發(fā)熱有關(guān)?？刂坪畱?zhàn)在TTM治療中越來越受到重視[24]，體內(nèi)降溫方法可以體表保暖，減少寒戰(zhàn)程度。

經(jīng)直腸亞低溫技術(shù)在控溫能力上接近血管內(nèi)低溫技術(shù)、新型體表降溫裝置的水平，在安全性上除直腸摩擦外并不增加低溫治療的并發(fā)癥，且本身具備無創(chuàng)、經(jīng)濟、易操作的特點，又屬于體內(nèi)低溫方法，有其優(yōu)勢，也為TTM的實施提供了一種新的方法。