子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤15例臨床病理研究*

蔡鳳梅，郅玲然，王卉芳，侯惠蓮

1.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科(西安710061)，2.西安市第四醫(yī)院病理科(西安710004)

子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤(Endometrial stromal sarcoma，ESS)是起源于子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞的腫瘤，是婦科少見(jiàn)的惡性腫瘤，占婦科所有惡性子宮腫瘤的約0.5%，占子宮肉瘤的約7%～17%[1]。本腫瘤好發(fā)于中年婦女，其臨床癥狀無(wú)特異性，與發(fā)生于子宮的其它良惡性腫瘤相似，可出現(xiàn)不規(guī)則陰道出血、月經(jīng)過(guò)多、下腹痛，偶可觸及包塊，臨床易誤診為子宮肌瘤或子宮肌腺病，并且病理檢查光鏡下細(xì)胞分化差異較大，進(jìn)而導(dǎo)致其惡性程度不同，增加了病理診斷及鑒別診斷的復(fù)雜性。本文收集西安市第四醫(yī)院2011年5月至2016年5月，5年間臨床病例資料完整的15例子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤的臨床資料，分析其臨床病理特征、免疫組化表型及腫瘤的生物學(xué)行為，為臨床治療提供科學(xué)依據(jù)。

資料與方法

1 一般資料 15例手術(shù)切除的ESS患者，其中月經(jīng)紊亂、不規(guī)則陰道出血8例(53.3%)，伴有下腹墜痛5例(33.3%)，腹部包塊待查2例(13.4%)。發(fā)病部位分別為宮頸管1例，闊韌帶1例，卵巢1例，子宮體12例。

2 方 法 對(duì)15例ESS的臨床和病理資料進(jìn)行復(fù)習(xí)。切除的手術(shù)標(biāo)本均經(jīng)10%的中性福爾馬林固定，石蠟包埋，切片厚度4 μm，梯度酒精脫水，HE染色、免疫組化SP法染色，光鏡觀察。免疫組化染色所用抗體有CD10，SMA，S-100，Vimentin，Desmin，ER，PR，HER2，P53，LCA，EMA，CK，CD20，CD38，抗體及其試劑盒均購(gòu)自福州邁新公司，按說(shuō)明書(shū)要求操作。

結(jié) 果

由兩名高級(jí)職稱(chēng)病理醫(yī)師復(fù)閱15例患者的病理切片，依據(jù)WHO(2014)乳腺與女性生殖器官腫瘤病理學(xué)和遺傳學(xué)分類(lèi)中關(guān)于子宮內(nèi)膜間質(zhì)腫瘤的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)確診，低級(jí)別ESS 10例，包括闊韌帶1例，卵巢1例，宮體部8例；高級(jí)別ESS 3例，包括宮頸管1例，宮體部2例；未分化肉瘤2例，均發(fā)生于宮體部。

1 臨床特征 15例患者中，中位年齡50歲(38～74歲)，其中發(fā)生于50歲以下的患者9例，占60%，與女性生殖系統(tǒng)疾病統(tǒng)計(jì)相一致。臨床癥狀常為陰道出血、下腹墜脹、盆腔包塊、子宮內(nèi)腫塊等。

2 病理特征 ①低級(jí)別ESS大體改變?yōu)閺浡摹膀球緺睢?，或者孤立的腫塊，切面灰黃色，質(zhì)地軟、細(xì)膩。光鏡下結(jié)構(gòu)：瘤細(xì)胞大小一致、異型性小、近似于增殖期子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞、未見(jiàn)核分裂象，可見(jiàn)子宮內(nèi)膜間質(zhì)樣叢狀血管，腫瘤周邊可見(jiàn)蠕蟲(chóng)樣浸潤(rùn)(圖1A)。②高級(jí)別ESS腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，向?qū)m腔成息肉樣突起，在肌壁間形成巨大的腫塊，最大者11 cm×9 cm×9 cm，淡灰黃灰紅色、魚(yú)肉狀，可見(jiàn)出血壞死，局部可見(jiàn)多個(gè)囊腔。浸潤(rùn)至子宮肌壁的外1/2。其中1例累及宮頸管、子宮頸、雙附件區(qū)，并大網(wǎng)膜、闌尾廣泛轉(zhuǎn)移。光鏡下結(jié)構(gòu)：由小圓或短梭形細(xì)胞構(gòu)成，可見(jiàn)纖維血管間隔，局部細(xì)胞胞質(zhì)透亮，可見(jiàn)核分裂像，細(xì)胞異型顯著(圖1B)。③而未分化肉瘤2例均浸潤(rùn)到子宮外及淋巴結(jié)廣泛轉(zhuǎn)移，為一種惡性程度相對(duì)較高的腫瘤，宮腔內(nèi)菜花狀突起，腫瘤浸潤(rùn)全肌壁。腸管及大網(wǎng)膜表面可見(jiàn)大小不等的瘤結(jié)。鏡下腫瘤細(xì)胞異型性大，間質(zhì)分化不明顯(圖1C)，出血壞死顯著，失去子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)，未見(jiàn)明顯子宮內(nèi)膜間質(zhì)樣叢狀血管。

3 免疫組化結(jié)果 15例ESS組織Vimentin(+)(圖1D)，15例CD10(+)(圖1E)，其中11例彌漫表達(dá)，4例為灶狀表達(dá)，未分化肉瘤彌漫表達(dá)，Ki67表達(dá)隨級(jí)別不同有明顯差異，低級(jí)別<10%，未分化肉瘤高達(dá)80%核陽(yáng)性，4例P53(+)(33%)，2例為高級(jí)別，2例為未分化肉瘤，3例ER(+)(25%)，4例PR(+)(33%)(圖1F)，核彌漫著色，1例Inhibin(+)(0.1%)，4例SMA(+)(33%)，LCA、CD20、CD38、S-100、EMA均為陰性。

A：示螺旋狀小動(dòng)脈(HE×100)；B：示腫瘤周邊可見(jiàn)蠕蟲(chóng)樣浸潤(rùn)(HE×100)；C：示細(xì)胞異型性大，浸潤(rùn)性生長(zhǎng)(HE×200)；D：示免疫組化Vimentin表達(dá)陽(yáng)性(SP法×100)；E：示免疫組化CD10表達(dá)陽(yáng)性(SP法×100)；F：示免疫組化ER表達(dá)陽(yáng)性(SP法×100)

圖1 ESS病理特征及免疫組化結(jié)果

討 論

ESS發(fā)病率較低，無(wú)特異性臨床表現(xiàn)，不規(guī)則陰道出血，腹部腫塊，腹痛和痛經(jīng)等癥狀，易與發(fā)生在子宮的其他病變相混淆，誤診率較高。張靖等[2]報(bào)道37例子宮肉瘤誤診子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤17例(45.9%)。主要依據(jù)病理診斷確診。1966年，Norris和Taylor關(guān)于子宮內(nèi)膜間質(zhì)腫瘤經(jīng)典研究論文發(fā)表后，首先提出[3]ESS分為：①良性子宮內(nèi)膜間質(zhì)結(jié)節(jié)；②低度惡性子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤；③高度惡性子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤。子宮內(nèi)膜間質(zhì)腫瘤病理光鏡下細(xì)胞分化差異較大，根據(jù)腫瘤浸潤(rùn)及細(xì)胞分化程度2014年WHO腫瘤分類(lèi)中將子宮內(nèi)膜間質(zhì)腫瘤分為四類(lèi)，即：①子宮內(nèi)膜間質(zhì)結(jié)節(jié)；②低級(jí)別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤；③高級(jí)別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤；④未分化子宮肉瘤。低級(jí)別ESS病理學(xué)特征是腫瘤細(xì)胞大小較一致，異型性小，近似于增殖期子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞，可見(jiàn)子宮內(nèi)膜間質(zhì)“螺旋小動(dòng)脈樣血管”，腫瘤邊緣呈“蠕蟲(chóng)樣”浸潤(rùn)。高級(jí)別ESS腫瘤細(xì)胞異型顯著，常見(jiàn)核分裂像，平均≥10個(gè)/HPF，可見(jiàn)出血壞死，廣泛轉(zhuǎn)移。而未分化肉瘤腫瘤細(xì)胞異型明顯，間質(zhì)分化不明顯，出血壞死顯著，失去子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)，未見(jiàn)明顯子宮內(nèi)膜間質(zhì)樣叢狀血管。本組結(jié)果顯示15例ESS，其中，低級(jí)別10例，高級(jí)別3例，未分化肉瘤2例，病理特征與文獻(xiàn)報(bào)道一致。不同的級(jí)別類(lèi)型，預(yù)后差異極大，低級(jí)別ESS預(yù)后極好，其中未分化肉瘤高度惡性，細(xì)胞異型明顯，出血壞死顯著，浸潤(rùn)范圍深，并可廣泛轉(zhuǎn)移。目前研究發(fā)現(xiàn)，ESS較為特異的免疫組化表型如，CD10、Vimentin、PR，而SMA呈陰性[4]。本文15例ESS組織中CD10均陽(yáng)性，ER、PR亦陽(yáng)性；Ki67表達(dá)隨級(jí)別不同有明顯差異，低級(jí)別<10%，未分化肉瘤達(dá)80%核陽(yáng)性，P53有4例陽(yáng)性，2例為高級(jí)別，2例為未分化肉瘤，表明Ki67與P53的表達(dá)與ESS的級(jí)別正相關(guān)。SMA陽(yáng)性，有平滑肌分化，CD20，CD3，CD38，S-100，EMA等為陰性，有鑒別意義。

ESS病理形態(tài)較復(fù)雜，需與以下疾病鑒別：①子宮內(nèi)膜間質(zhì)結(jié)節(jié)，一般位于子宮內(nèi)膜區(qū)，結(jié)節(jié)邊界清楚，無(wú)子宮肌壁浸潤(rùn)。②富于細(xì)胞平滑肌瘤或高分化平滑肌肉瘤，梭形細(xì)胞呈束排列，無(wú)螺旋小動(dòng)脈樣血管，腫瘤邊緣無(wú)“蠕蟲(chóng)”樣浸潤(rùn)性生長(zhǎng)方式，免組染色顯示SMA彌漫強(qiáng)陽(yáng)性，可鑒別。其它需鑒別的如，透明細(xì)胞癌：起源于子宮內(nèi)膜，細(xì)胞有異型，胞漿透亮，局部可見(jiàn)腺樣結(jié)構(gòu)存在。免組CK(+)，EMA(+)，CD10(-)。漿細(xì)胞樣淋巴瘤：細(xì)胞中等大小，細(xì)胞似漿細(xì)胞核，彌漫排列，免組結(jié)果：LCA，CD20，CD38陽(yáng)性。臨床中病變?cè)缙诳烧`診為子宮平滑肌瘤，晚期易誤診為分化差的子宮內(nèi)膜癌等生殖系統(tǒng)惡性腫瘤[5]。一般容易誤診為卵巢等部位原發(fā)腫瘤。目前認(rèn)為ESS可能起源于苗勒管，具有向上皮和間葉分化的潛能[6]。而Kim等[7]認(rèn)為子宮內(nèi)膜異位與ESS的發(fā)生密切相關(guān)。Bosinca等[8]認(rèn)為子宮外ESS與子宮內(nèi)膜異位相關(guān)，需具備以下特點(diǎn)：①有明確的內(nèi)膜異位表現(xiàn)；②子宮內(nèi)膜未侵及；③ESS與異位移行或共存。我院的2例子宮外ESS，1例為卵巢的ESS，1例為闊韌帶的ESS，在子宮及病變周?chē)?，?jīng)過(guò)充分多部位取材，均發(fā)現(xiàn)有子宮內(nèi)膜異位證據(jù)，子宮內(nèi)膜均無(wú)病變，支持后者的觀點(diǎn)。

ESS的惡性程度與腫瘤細(xì)胞的異型性、壞死、臨床分期密切相關(guān)。15例患者患者均進(jìn)行了全子宮及雙附件切除手術(shù)，其中11例進(jìn)行淋巴結(jié)根治手術(shù)。文獻(xiàn)報(bào)道初次手術(shù)時(shí)加行雙附件切除并進(jìn)行適當(dāng)?shù)妮o助治療特別是內(nèi)分泌治療可顯著延緩復(fù)發(fā)[9]。2016年NCCN子宮腫瘤臨床實(shí)踐指南[10]中指出，激素治療僅適用于低級(jí)別ESS，子宮肉瘤是否切除淋巴結(jié)也有爭(zhēng)議。對(duì)于ESS多不推薦淋巴結(jié)切除。術(shù)后15例患者隨訪了9例，1例未分化肉瘤患者病變范圍大，有轉(zhuǎn)移，生存7個(gè)月。3例高級(jí)別ESS和2例低級(jí)別ESS患者行術(shù)后輔助治療和激素治療。3例低級(jí)別ESS患者，術(shù)后定期隨診，情況良好。

總之，ESS主要依靠病理學(xué)特征并結(jié)合免疫組化染色確診，在日常工作中不斷總結(jié)積累，提高對(duì)本疾病的認(rèn)識(shí)。

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