低劑量沙利度胺治療輕型復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍療效研究

徐紅艷，焦惠民△，郭亞麗，李 鳳

1.陜西省人民醫(yī)院(西安710068)，2.西安市兒童醫(yī)院口腔科(西安710002)

復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍(Recurrent aphthous ulcer,RAU) 是一種常見的口腔疾病，發(fā)病率高，給很多患者生活帶來了痛苦和不便。RAU發(fā)病因素多，因此，對(duì)于RAU的治療方法也很多，但是迄今為止，還沒有可以根治的方法。目前主要是對(duì)癥處理，降低患者的疼痛程度，延長發(fā)作的間歇期，減少發(fā)作次數(shù)。沙利度胺是一種免疫調(diào)節(jié)藥，近年來在治療口腔潰瘍中取得了良好療效。1990年，Revus等報(bào)道了口服沙利度胺來治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍，并取得了顯著療效，明確了沙利度胺在治療RAU方面的療效[1]。近年來，國內(nèi)外很多研究已經(jīng)開始以沙利度胺作為全身用藥來治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍[2]。但是，由于與沙利度胺的治療作用伴行的副反應(yīng)，如何使患者的受益大于其副作用，對(duì)于沙利度胺用法、用量及療程等方面，目前尚無明確結(jié)論。我們使用低劑量沙利度胺聯(lián)合多維元素片治療輕型RAU，取得了比較好的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

1 一般資料 向患者解釋實(shí)驗(yàn)?zāi)康暮退幬镒饔?，以患者自愿參加為原則，簽署知情同意書。選取2015年2月至2016年11月于本院就診的輕型復(fù)發(fā)性口腔潰瘍患者共77例，男26例，女51例，年齡40～68歲，隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組39例和對(duì)照組38例。實(shí)驗(yàn)組男12例，女27例，平均年齡51.2歲，平均病程40.18月，本次發(fā)作平均潰瘍個(gè)數(shù)3.5個(gè)，以前發(fā)作平均間歇期18 d。對(duì)照組男14例，女24例，平均年齡50.5歲，平均病程37.62月，本次發(fā)作平均潰瘍個(gè)數(shù)4.1個(gè)，以前發(fā)作平均間歇期15 d。兩組在性別構(gòu)成、年齡、平均病程、之前發(fā)作平均間歇時(shí)間、本次發(fā)作平均總潰瘍數(shù)方面相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①輕型RAU的患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《口腔黏膜病學(xué)》；②參考2001年通過的RAU療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)行全身治療的標(biāo)準(zhǔn)：潰瘍復(fù)發(fā)頻率≥1次/月，病程≥1年；③本次潰瘍時(shí)間<3 d。排除標(biāo)準(zhǔn): ①重型和皰疹樣阿弗他潰瘍、白塞病；②患有全身系統(tǒng)性疾病者，如嚴(yán)重心、腦、肝、腎、造血系統(tǒng)等疾病，急性感染期、消化性潰瘍患者；③3個(gè)月內(nèi)用過免疫抑制劑、皮質(zhì)類固醇激素類藥者，1個(gè)月內(nèi)用過消炎藥和抗生素的患者；24 h內(nèi)用過鎮(zhèn)痛藥物者，對(duì)本藥物過敏者；④妊娠哺乳期、備孕的患者；⑤吸煙及嗜酒者，依從性差的患者。

2 治療方法 所有患者用藥前使用局部外用藥復(fù)方氯己定含漱液2周，對(duì)照組給予多維元素片，1片/次，1次/d，連續(xù)服用2月為一療程；實(shí)驗(yàn)組每天給予多維元素片1片+沙利度胺25 mg。兩組的藥物均為睡前一次服用，連服2月為一療程，沙利度胺總用量為1.4 g。分別于治療后第7、28天，2、6、12月復(fù)診，記錄病情變化、不良反應(yīng)、是否復(fù)發(fā)及復(fù)發(fā)程度，患者癥狀消失或者復(fù)發(fā)時(shí)須記錄并就診。用藥2個(gè)月后評(píng)價(jià)近期療效，12月后評(píng)價(jià)遠(yuǎn)期療效。整個(gè)治療過程中，對(duì)患者進(jìn)行口腔衛(wèi)生宣教，忌食辛辣刺激油膩食物，記錄發(fā)作及癥狀消失情況，記錄全身或局部的不適反應(yīng)，并及時(shí)向醫(yī)生報(bào)告，采取患者記錄與醫(yī)生檢查結(jié)合的方式來記錄病情。

3 療效評(píng)價(jià) 使用IN 分級(jí)法(參考2001年8月第五屆全國口腔黏膜病學(xué)術(shù)會(huì)議通過的復(fù)發(fā)性口腔潰瘍療效評(píng)價(jià)的試行標(biāo)準(zhǔn)中的全身治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn))。①評(píng)價(jià)指標(biāo)：Ⅰ為總間歇時(shí)間(d)(Interval)：評(píng)價(jià)時(shí)段無潰瘍時(shí)間的總和，I1代表總間歇時(shí)間延長；I0代表總間歇時(shí)間無改變；N為總潰瘍數(shù)(個(gè))(Number)：評(píng)價(jià)時(shí)段潰瘍復(fù)發(fā)數(shù)目的總和，N1代表總潰瘍數(shù)減少；N0代表總潰瘍數(shù)無變化。②評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：口腔潰瘍停止發(fā)作時(shí)間在1年以上為痊愈；總間歇期和總潰瘍數(shù)均有改善即I1N1，記為顯效；總間歇期和總潰瘍數(shù)任何一項(xiàng)有改善，即I1N0及I0N1，均記為有效；總間歇期和總潰瘍數(shù)均沒有改善，即I0N0，記為無效；總有效率為顯效數(shù)、有效數(shù)、痊愈數(shù)三者的總和占總例數(shù)的百分比。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 SPSS 11.5統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，兩組計(jì)量資料組間比較用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 兩組近期療效比較 見表1。治療2個(gè)月后，通過比較患者服藥后的發(fā)病情況，實(shí)驗(yàn)組總有效率為100%，所有實(shí)驗(yàn)組的病例臨床癥狀均得到了改善；對(duì)照組有26例的臨床癥狀得到改善，12例的臨床癥狀沒有改變，總有效率為68.4%。兩組在2個(gè)月的短期療效對(duì)比中，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組近期療效 [例(%)]

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

2 兩組遠(yuǎn)期療效比較 見表2。治療1年后對(duì)患者復(fù)查，對(duì)患者停藥以后至今的發(fā)病情況進(jìn)行了對(duì)比，實(shí)驗(yàn)組有6例得到了痊愈，占實(shí)驗(yàn)組總?cè)藬?shù)的15.38%，其余33例有30例的臨床癥狀在一年的觀察期內(nèi)得到了改善，總有效率為92.3%；對(duì)照組僅1例痊愈，其余37例，有22例的臨床癥狀得到改善，14例未得到改善，總有效率為63.15%，兩組的一年遠(yuǎn)期療效對(duì)比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 兩組遠(yuǎn)期療效[例(%)]

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

3 不良反應(yīng) 實(shí)驗(yàn)組39例患者中，頭暈5例、便秘3例、口干3例，對(duì)癥處理后消失，患者均可接受，沒有患者因此停藥。

討 論

RAU 是一種多因素類疾病，相關(guān)因素比較多是一種多因素共同作用的疾病，比如：遺傳因素、免疫因素、維生素及微量元素缺乏、感染及環(huán)境因素等[3-5]。它的發(fā)病機(jī)制未完全明確，也沒有根治的方法。目前對(duì)于RAU的研究主要集中在免疫學(xué)方面，比如，有些研究結(jié)果顯示：RAU患者血清與唾液中的TNF-α水平均明顯增高，且其水平與RAU的病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)[4]。很多研究認(rèn)為，口腔潰瘍的發(fā)生與機(jī)體免疫有很大關(guān)系；而微量元素的缺乏又與機(jī)體免疫密切相關(guān)。有研究表明，復(fù)發(fā)性口腔潰瘍患者血清中均缺乏某些微量元素。早在2001年，Joseph 等發(fā)現(xiàn)，有相當(dāng)一部分RAU患者體內(nèi)缺乏維生素，給予維生素后可以緩解病情。因此，以往對(duì)于口腔潰瘍的全身治療，多是補(bǔ)充微量元素、維生素等。多維元素片可以同時(shí)補(bǔ)充多種維生素及多種微量元素，臨床上常被用來治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍[6]，取得了一定效果，但不夠理想。

沙利度胺是一種人工合成藥物，最初被用作鎮(zhèn)靜藥物，因?yàn)槠鋰?yán)重的致畸作用，在1961年沙利度胺被停用。但是沙利度胺的作用并未被全盤否定，學(xué)者們對(duì)于沙利度胺的研究也沒有停止，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)，沙利度胺在麻風(fēng)、腫瘤等領(lǐng)域內(nèi)有積極地治療作用。它具有免疫調(diào)節(jié)及抗炎作用，是常用的TNF-α抑制劑，可以對(duì)由TNF-α誘導(dǎo)產(chǎn)生的其他細(xì)胞因子產(chǎn)生作用，來達(dá)到免疫調(diào)節(jié)的作用；此外，沙利度胺還有抑制血管生成的作用；它還可以促進(jìn)細(xì)胞的增殖和成熟，這些作用都成為沙利度胺的絕處逢生的基礎(chǔ)。近年來，隨著研究的深入，沙利度胺又出現(xiàn)在人們的視野中，逐漸被用于治療口腔黏膜病，比如口腔黏膜潰瘍類疾病、斑紋類疾病、唇舌疾病等，并取得了比較好的療效，特別是在 RAU的治療中，很多文獻(xiàn)報(bào)道其療效確切[7]。

但是，沙利度胺有多種副反應(yīng)，除眾所周知的致畸作用外，還有周圍神經(jīng)病變、嗜睡及便秘等副作用。多項(xiàng)研究表明不良反應(yīng)的出現(xiàn)與沙利度胺的劑量和總用量有關(guān)，但是目前對(duì)于沙利度胺的用法用量還沒有一個(gè)確切的標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)多項(xiàng)臨床觀察結(jié)果，沙利度胺在50～1200 mg的劑量范圍內(nèi)都會(huì)出現(xiàn)副反應(yīng)。有研究表明當(dāng)總量達(dá)到4 g時(shí)可導(dǎo)致不可逆性多發(fā)性神經(jīng)炎[8]，并且停藥后仍然容易復(fù)發(fā)。但也有另外的研究結(jié)果：Bastuji-Garin等的研究結(jié)果表明，多發(fā)性神經(jīng)炎與沙利度胺的每日使用劑量關(guān)系密切[9]，沙利度胺單次劑量的增加會(huì)促使發(fā)生周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率，而服用總量卻與此副反應(yīng)無相關(guān)性。使用25 mg以下的單次劑量，最大程度降低了周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率[10]。袁倩等[11]對(duì)近年來治療RAU所采用的沙利度胺具體劑量與療程進(jìn)行了分析評(píng)價(jià)，認(rèn)為在小劑量治療的前提下，影響累積劑量的主要因素在于療程。因此目前對(duì)于沙利度胺治療RAU的療程療法還沒有一個(gè)確定標(biāo)準(zhǔn)。

由于目前還沒有出現(xiàn)一種低毒高效的沙利度胺替代品，鑒于其劑量/療程相關(guān)的不良反應(yīng)，小劑量使用沙利度胺進(jìn)行治療RAU已成為趨勢(shì)。對(duì)于不伴有系統(tǒng)性疾病的RAU患者，有學(xué)者在權(quán)衡其療效與副反應(yīng)后，認(rèn)為小劑量的沙利度胺療法是一個(gè)比較好的選擇[12]。但是具體的使用劑量目前還沒有統(tǒng)一的觀點(diǎn)，有學(xué)者 認(rèn)為100 mg/d 的劑量治療嚴(yán)重RAU療效比較好。多位學(xué)者的研究結(jié)果表明，每天小于50 mg的劑量會(huì)降低不良反應(yīng)的發(fā)生，但是楊敏[13]對(duì)這些研究結(jié)果進(jìn)行了Meta分析，分析結(jié)果表明劑量的降低會(huì)帶來療效的不穩(wěn)定，并且認(rèn)為每天100 mg的劑量治療嚴(yán)重RAU取得較好效果。但是Cheng等[14]總結(jié)10年的臨床經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為每天一次性給予沙利度胺50～100 mg，即可取得理想療效。

結(jié)論：使用每天一次性口服25 mg的低劑量沙利度胺的方式治療輕型RAU療效明顯，副反應(yīng)較輕，可以作為輕型RAU患者治療的選擇。

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