替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療中晚期胃癌并發(fā)肝轉(zhuǎn)移臨床療效及安全性研究

謝之微，楊婉花，金潤(rùn)麟，張震華，陳 嵐

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院(上海200025)

胃癌是最為常見(jiàn)的惡性腫瘤，多發(fā)于中老年群體，具有較高的發(fā)病率、病死率。臨床治療早期胃癌多以根治性切除術(shù)為主，能有效減緩病情發(fā)展，改善患者生活質(zhì)量，但術(shù)后存在40.0%～60.0%復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)[1]。因此，為克服手術(shù)在改善胃癌患者預(yù)后方面的局限性，積極開(kāi)展圍術(shù)期治療具有重要意義，如術(shù)前、術(shù)后放化療及生物治療等；但因地區(qū)差異，缺乏統(tǒng)一金標(biāo)準(zhǔn)[2]。替吉奧、奧沙利鉑作為胃癌化療常用藥物，其中替吉奧作為典型的口服氟尿嘧啶類藥物，在治療中晚期胃癌方面療效較好，安全可靠，而奧沙利鉑給藥后的治療效果與含順鉑藥相似[3]?；诖?，本研究為提高中晚期胃癌并發(fā)肝轉(zhuǎn)移臨床療效及安全性，采用替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療，分析其應(yīng)用價(jià)值。

資料與方法

1 一般資料 選取2014年9月至2016年12月期間在我院接受診治的100例中晚期胃癌并發(fā)肝轉(zhuǎn)移患者作為研究對(duì)象，均符合入選標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組、觀察組，各50例。對(duì)照組男28例，女22例，年齡30～75歲，平均年齡(58.3±4.2)歲；臨床分期：20例Ⅲ期，30例Ⅳ期；病理分型：42例腺癌，6例黏液癌，2例未分化。觀察組男31例，女19例，年齡30～75歲，平均年齡(58.7±3.4)歲；臨床分期：21例Ⅲ期，29例Ⅳ期；病理分型：43例腺癌，7例黏液癌。兩組患者基本資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

2 治療方法 ①對(duì)照組：采用替吉奧(國(guó)藥準(zhǔn)字H20100151)聯(lián)合四氫葉酸、5-Fu治療，依據(jù)患者具體體表面積選擇替吉奧用量，若患者體表平面積≥1.25 m2，口服替吉奧50 mg/次，2次/d，最高服用劑量≤75 mg/次；若患者體表面積<1.25 m2，口服替吉奧40 mg/次，2次/d；持續(xù)服用15 d后，停藥7 d，后再服用3周。后靜脈推注5-Fu 500 mg/m2，1次/d，持續(xù)用藥5 d；同時(shí)靜脈滴注四氫葉酸200 mg/m2，1次/d，持續(xù)用藥5 d。若患者產(chǎn)生無(wú)法耐受藥物狀況，需立即停止用藥治療。②觀察組：采用替吉奧(國(guó)藥準(zhǔn)字H20100151)聯(lián)合奧沙利鉑(國(guó)藥準(zhǔn)字H20103039)治療，依據(jù)患者具體體表面積選擇替吉奧用量：若患者體表平面積≥1.25 m2，口服替吉奧50 mg/次，2次/d，最高服用劑量≤75 mg/次；若患者體表面積<1.25 m2，口服替吉奧40 mg/次，2次/d；持續(xù)服用15 d后，停藥7 d，后再服用3周。后將130 mg/m2奧沙利鉑溶入500 ml的5%葡萄糖溶液內(nèi)進(jìn)行靜脈滴注，滴注持續(xù)3 h。持續(xù)治療20 d為1個(gè)療程，共治療2個(gè)療程。若治療期間患者出現(xiàn)疼痛等癥狀，可調(diào)整用藥劑量，將劑量減少至原有劑量25.0%，在減少劑量后患者出現(xiàn)不良反應(yīng)需立即停止用藥。

3 觀察指標(biāo) 觀察兩組患者治療效果、免疫功能指標(biāo)變化及不良反應(yīng)發(fā)生率。①臨床療效[4]：治療后對(duì)患者肝臟進(jìn)行MRI增強(qiáng)檢查，依據(jù)實(shí)體瘤病灶變化進(jìn)行療效判定；完全緩解為治療后患者體內(nèi)腫瘤基本消失，且消失時(shí)間持續(xù)>4周；部分緩解為治療后患者體內(nèi)單個(gè)或多個(gè)腫瘤的直徑減小>30.0%，時(shí)間持續(xù)>4周；穩(wěn)定為介于緩解與進(jìn)展之前；進(jìn)展為治療后患者體內(nèi)單個(gè)或多個(gè)腫瘤的直徑減小>20.0%，或發(fā)現(xiàn)新病灶?？傆行?完全緩解率+部分緩解率。②免疫功能[5]：包括CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+，患者在治療前后空腹?fàn)顟B(tài)下抽取3 ml外周靜脈血，經(jīng)2000 r/min離心分離15 min后，留取上清液，用流式細(xì)胞儀檢測(cè)各指標(biāo)表達(dá)。③不良反應(yīng)包括：周圍神經(jīng)毒性、白細(xì)胞減少、惡心嘔吐、肝功能損害、腹瀉及口腔黏膜炎等。

結(jié) 果

1 臨床療效 見(jiàn)表1。觀察組治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2 免疫功能 見(jiàn)表2。兩組患者治療前后CD3+、CD8+水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組患者的CD4+、CD4+/CD8+水平均高于治療前，且觀察組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 不良反應(yīng) 見(jiàn)表3。兩組患者周圍神經(jīng)毒性、白細(xì)胞減少、惡心嘔吐、肝功能損害、腹瀉、口腔黏膜炎發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 兩組患者治療效果比較[例(%)]

表2 兩組患者治療前后免疫功能比較(%)

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例(%)]

討 論

胃癌作為常見(jiàn)的高發(fā)性惡性腫瘤，發(fā)病初期缺乏典型性臨床癥狀，故多患者在確診時(shí)已發(fā)展至中晚期，且易轉(zhuǎn)移到肝臟，發(fā)生率約44.5%，臨床預(yù)防效果較差，是導(dǎo)致胃癌患者死亡的重要高危因素[6]。因此，積極尋找有效方法延長(zhǎng)患者生存時(shí)間、改善患者生存質(zhì)量、提高患者生存率，是臨床醫(yī)學(xué)面臨的重難點(diǎn)[7]。目前，對(duì)中晚期胃癌并發(fā)肝轉(zhuǎn)移治療多以全身化療為主，替吉奧、奧沙利鉑作為胃癌化療常用藥物，其中替吉奧作為典型的口服氟尿嘧啶類藥物，在治療中晚期胃癌方面療效較好，安全可靠，而奧沙利鉑給藥后的治療效果與含順鉑藥相似，但尚無(wú)統(tǒng)一確切的一線化療方法，本研究為提高中晚期胃癌并發(fā)肝轉(zhuǎn)移臨床療效及安全性，采用替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療，分析其應(yīng)用價(jià)值。

替吉奧作為典型的5-氟尿嘧啶(5-Fu)類抗癌藥物，其組成包括吉美嘧啶、替加氟及奧替拉西鉀，其中吉美嘧啶屬于特異性二氫嘧啶脫氫酶抑制劑，能有效阻止5-氟尿嘧啶在體內(nèi)分解，延長(zhǎng)效應(yīng)時(shí)間，保證腫瘤、血液內(nèi)藥物有效濃度，使抗腫瘤活性提高[8]；替加氟屬于5-Fu衍生物，能在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶，存在良好的抗腫瘤活性、生物利用度，抗癌活性約是5-氟尿嘧啶2倍，而毒性僅有5-氟尿嘧啶25%[9]；奧替拉西鉀能將5-Fu胃腸道毒性降低，減少不良反應(yīng)。奧沙利鉑作為新型鉑類藥物，具有廣泛抗菌譜，對(duì)細(xì)胞具有更強(qiáng)的毒作用，能作用于DNA，并共價(jià)結(jié)合DNA鏈上G共價(jià)鍵，進(jìn)而形成鏈內(nèi)及鏈間交聯(lián)、DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)，對(duì)DNA合成、復(fù)制進(jìn)行抑制，發(fā)揮細(xì)胞毒性，為細(xì)胞周期的非特異性藥物[10]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療總緩解率明顯高于對(duì)照組，不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；提示采用替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療中晚期胃癌合并肝轉(zhuǎn)移效果顯著，不良反應(yīng)少，能有效減少病灶，可作為中晚期胃癌合并肝轉(zhuǎn)移一線治療方案。研究顯示[11-13]，癌細(xì)胞能對(duì)機(jī)體細(xì)胞免疫功能產(chǎn)生較強(qiáng)的抑制作用，且隨著腫瘤不斷進(jìn)展，T細(xì)胞免疫活性不但增加；于惡性腫瘤作用下，機(jī)體內(nèi)CD3+及CD4+、NK細(xì)胞表達(dá)明顯減少，說(shuō)明惡性腫瘤對(duì)細(xì)胞免疫功能的抑制作用較強(qiáng)。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者免疫功能改善效果明顯優(yōu)于對(duì)照組；提示替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑能有效解除患者細(xì)胞免疫抑制，使患者的細(xì)胞免疫功能得到改善。

綜上所述，采用替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療中晚期胃癌并發(fā)肝轉(zhuǎn)移效果顯著，不良反應(yīng)較少，安全性較高，能有效改善患者免疫功能，減輕胃腸道不適，適合中老年體弱患者治療。

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