地西他濱聯(lián)合小劑量HAG方案治療老年急性髓系白血病療效研究*

高 飛，杜明珠，李 光，謝 佳，任婧婧，張韻潔，牟 佼，張曉波，戴進(jìn)前，王 璐，劉 鋒，宋艷萍

西安市中心醫(yī)院 西安市血液病研究所(西安710004)

急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia，AML)是一類髓系造血干祖細(xì)胞的惡性克隆性疾病，老年患者在成人急性髓系白血病中所占比例較高，達(dá)50%以上，且發(fā)病率有逐年上升趨勢(shì)，所以探討老年急性髓系白血病的誘導(dǎo)治療越來(lái)越受到關(guān)注及重視。與年輕AML患者相比較，老年AML患者多存在基礎(chǔ)疾病多、臟器功能衰退、體能狀況較差、化療后骨髓抑制時(shí)間長(zhǎng)、合并感染、出血較重等諸多不利因素，所以老年AML誘導(dǎo)緩解率低，病死率較高[1]。多數(shù)大于60歲的AML患者化療需減量用藥，以降低治療相關(guān)病死率。對(duì)于老年急性髓系白血病的誘導(dǎo)治療，目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的一線推薦方案，所以尋求一種療效確切，并且兼顧安全性的治療方案為今后臨床工作的研究重點(diǎn)。DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑—地西他濱通過(guò)抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶使抑癌基因恢復(fù)去甲基化狀態(tài)，從而發(fā)揮抗腫瘤作用，最初用于高危骨髓增生異常綜合征(Myelodysplastic syndromes，MDS)的治療。近年來(lái)地西他濱誘導(dǎo)治療初發(fā)老年急性髓系白血病取得了較好的效果及安全性，尤其是對(duì)于無(wú)法耐受標(biāo)準(zhǔn)劑量化療的老年AML患者[2]。我中心近年來(lái)采用地西他濱聯(lián)合小劑量HAG方案誘導(dǎo)治療初治老年AML患者，并觀察療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況，為初治老年AML患者的誘導(dǎo)治療方案的選擇進(jìn)一步提供依據(jù)，現(xiàn)將觀察結(jié)果報(bào)告如下。

資料與方法

1 一般資料 回顧性分析我中心2014年4月至2016年12月收治的80例老年急性髓系白血病患者，依據(jù)用藥方法不同分成觀察組和對(duì)照組，每組40例。診斷標(biāo)準(zhǔn)和分型標(biāo)準(zhǔn)符合參考文獻(xiàn)[3]，所有患者均經(jīng)過(guò)規(guī)范骨髓細(xì)胞學(xué)(Morphology，M)、免疫學(xué)(Immunology，I)、細(xì)胞遺傳學(xué)(Cytogenetics，C)、分子生物學(xué)(Molecular biology，M)檢查確診。其中觀察組男性22例，女性18例，中位年齡73(61～83)歲；依據(jù)FAB分型，M1型 2例，M2型 24例，M4型 6例，M5型5例，M6型3例；骨髓平均原始粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(41.71±10.53)%。對(duì)照組男性24例，女性16例，中位年齡75(62～87)歲；依據(jù)FAB分型，M0型1例，M1型 3例，M2型 26例，M4型 7例，M5型3例；骨髓平均原始粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(47.9±11.56)%。兩組患者年齡、性別、FAB分型、骨髓原始粒細(xì)胞比例的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

2 治療方法 觀察組采用地西他濱(正大天晴公司生產(chǎn))聯(lián)合小劑量HAG方案化療，具體方案如下：DAC 10 mg/(m2· d)靜滴，第1～5天；Ara-C 30 mg/(m2·d)靜滴，第1～14天；HHT 1 mg/(m2·d)靜滴，第1～14天；G-CSF 200 μg/(m2·d)皮下注射，第0～14天。對(duì)照組采用傳統(tǒng)MA方案化療，具體方案如下：MIT 4 mg/(m2·d)靜滴，第1～3天；Ara-C 100 mg/(m2·d)靜滴，第1～7天。

3 不良反應(yīng)處理原則 化療期間給予預(yù)防嘔吐、保肝、保護(hù)胃腸道黏膜、堿化、水化及利尿治療。針對(duì)化療引起的骨髓抑制，全血細(xì)胞減少，當(dāng)患者出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏時(shí)給予入住層流床，全環(huán)境保護(hù)，血紅蛋白<70 g/L，血小板<20×109/L時(shí)給予成分輸血治療。同時(shí)使用G-CSF、EPO、IL-11、TPO等造血因子促進(jìn)骨髓造血治療，合并感染者給予抗感染治療，監(jiān)測(cè)微生物學(xué)培養(yǎng)及PCT、CRP等感染相關(guān)指標(biāo)。

4 觀察指標(biāo) 化療開(kāi)始前對(duì)患者進(jìn)行血常規(guī)及異常白細(xì)胞分類、凝血功能、肝腎功能、電解質(zhì)、心肌酶譜、血糖、超聲、心電圖、胸片等檢查，進(jìn)行全面評(píng)估?；熼_(kāi)始后每周復(fù)查1次肝腎功能等生化指標(biāo)，每周復(fù)查血常規(guī)3次，密切觀察血細(xì)胞及肝腎功能變化。同時(shí)觀察發(fā)熱、感染、惡心嘔吐、出血、口腔黏膜炎等非血液學(xué)不良反應(yīng)，所有發(fā)熱患者均常規(guī)查胸部CT評(píng)估病情?；熃Y(jié)束并且外周血細(xì)胞恢復(fù)或化療結(jié)束后3周復(fù)查骨髓細(xì)胞涂片評(píng)估病情。

5 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照張之南、沈悌主編的《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行療效評(píng)估[4]，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)及未緩解(NR)，總有效率(OR)定義為CR+PR。毒副反應(yīng)按照WHO抗癌藥物常見(jiàn)毒副反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。分類變量比較采用χ2檢驗(yàn)，連續(xù)變量采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 兩組患者治療效果對(duì)比 見(jiàn)表1。經(jīng)過(guò)1療程誘導(dǎo)化療復(fù)查骨髓細(xì)胞學(xué)進(jìn)行評(píng)估，觀察組患者完全緩解率為42.5%，部分緩解率為35%，總有效率77.5%。對(duì)照組患者完全緩解率為25%，部分緩解率為27.5%，總有效率52.5%。觀察組臨床總有效率顯著高于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組患者治療效果對(duì)比 [例(%)]

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

2 兩組不良反應(yīng)對(duì)比 兩組患者化療后均出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級(jí)血液學(xué)毒性，主要不良反應(yīng)為粒細(xì)胞缺乏所導(dǎo)致的感染。觀察組中性粒細(xì)胞<2×109/L中位時(shí)間為15(14～25)d，中性粒細(xì)胞<0.5×109/L中位時(shí)間10(7～16)d；對(duì)照組中性粒細(xì)胞<2×109/L中位時(shí)間為28(24～33)d，中性粒細(xì)胞<0.5×109/L中位時(shí)間20(13～24)d。觀察組中性粒細(xì)胞升高至>2×109/L的中位時(shí)間較對(duì)照組顯著縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組平均血小板輸注量60 U，Ⅰ～Ⅱ級(jí)出血7(17.5%)例，對(duì)照組血小板平均輸注量70 U，Ⅰ～Ⅱ級(jí)出血9(22.5%)例，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組感染發(fā)生率為57.5%，肺部感染發(fā)生率42.5%，對(duì)照組感染發(fā)生率85%，其中肺部感染發(fā)生率67.5%，觀察組與對(duì)照組相比肺部感染發(fā)生率明顯降低(P<0.05)，見(jiàn)表2。兩組患者肝腎毒性、惡心嘔吐、心臟毒性等非血液學(xué)不良反應(yīng)多為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，不良反應(yīng)輕微，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表2 兩組患者粒細(xì)胞恢復(fù)時(shí)間及肺部感染發(fā)生率對(duì)比

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

表3 兩組患者非血液學(xué)不良反應(yīng)對(duì)比(例)

注：兩組非血液學(xué)不良反應(yīng)比較，P>0.05

討 論

老年急性髓系白血病患者預(yù)后較差，臨床研究表明采用包含標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷的化療方案，部分病例可達(dá)完全緩解，但中位總生存期不足1年，所以探討針對(duì)老年急性髓系白血病的新的治療方案迫在眉睫[5]。對(duì)年齡≥70歲的老年AML患者采用標(biāo)準(zhǔn)劑量的密集化療，沒(méi)有生存獲益[6]。國(guó)外研究顯示對(duì)于不適合標(biāo)準(zhǔn)劑量化療的老年急性髓系白血病患者，與支持治療及低劑量阿糖胞苷相比較低劑量地西他濱是一種有效且耐受性良好的治療方案[7]。老年急性髓系白血病患者采用包含地西他濱的化療方案，提升了治療反應(yīng)率，與傳統(tǒng)化療相比安全性較好[8]。越來(lái)越多的證據(jù)表明骨髓惡性腫瘤的發(fā)病機(jī)制與基因的異常甲基化密切相關(guān)，包括老年急性髓系白血病[9]。地西他濱是一種脫氧核苷酸類似物，化學(xué)名稱為5-氮雜-2'-脫氧胞苷酸，是通過(guò)磷酸化后直接摻入DNA，抑制DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶1(DNMT1)，通過(guò)去甲基化使沉默的抑癌基因激活，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞增殖，為目前已知最強(qiáng)的DNA甲基化特異性抑制劑，屬于S期細(xì)胞周期特異性藥物。該藥于2006年由美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，適應(yīng)癥為骨髓增生異常綜合征(MDS)。國(guó)外研究證實(shí)地西他濱誘導(dǎo)治療MDS，效果顯著[10]。

隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步及臨床技術(shù)的研究逐漸深入，對(duì)于老年急性髓系白血病的治療取得了一定的進(jìn)展，比如小劑量HAG、CAG等預(yù)激方案的應(yīng)用，取得了不錯(cuò)的緩解率，同時(shí)安全性較好。近些年隨著去甲基化新藥的問(wèn)世，為老年AML患者的治療進(jìn)一步指明了方向。研究顯示地西他濱具有較強(qiáng)抗腫瘤活性，而且表現(xiàn)為劑量相差的雙重機(jī)制，高劑量時(shí)具有細(xì)胞毒作用，低劑量時(shí)具有去甲基化作用。近年來(lái)地西他濱治療急性髓系白血病，取得了較好的效果。Qin等[11]在體外研究了地西他濱與阿糖胞苷這兩種藥物在人白血病細(xì)胞系中的結(jié)合情況，發(fā)現(xiàn)地西他濱與阿糖胞苷的聯(lián)合應(yīng)用對(duì)體外4種人白血病細(xì)胞系的細(xì)胞死亡具有疊加或協(xié)同作用，發(fā)現(xiàn)地西他濱在去甲基化的同時(shí)還可以增強(qiáng)阿糖胞苷的細(xì)胞毒作用，說(shuō)明地西他濱與阿糖胞苷聯(lián)合使用在治療急性骨髓性白血病中具有臨床潛力。Lubbert等[12]針對(duì)≥60歲，未接受化療的急性骨髓性白血病患者進(jìn)行了多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)，評(píng)價(jià)療效和不良反應(yīng)，對(duì)227例(中位年齡，72歲)，多數(shù)患者基礎(chǔ)疾病較多，具有高危細(xì)胞遺傳學(xué)標(biāo)記，或由MDS轉(zhuǎn)化而來(lái)。在最初2周期，給予的地西他濱總劑量135 mg/m2，持續(xù)靜滴72 h以上，每6周1次，隨后5周期，給予地西他濱20 mg/m2，每次輸注>1 h，連用3 d，每6周1次。結(jié)果顯示完全和部分緩解率為26%，95%，1年生存率為28%，骨髓抑制是主要的毒性。高危的細(xì)胞遺傳學(xué)或繼發(fā)于骨髓增生異常綜合征的反應(yīng)率和總生存期不受影響。由于單藥地西他濱治療AML取得了令人鼓舞的結(jié)果，所以進(jìn)行單藥地西他濱與常規(guī)化療的隨機(jī)研究是有必要的。國(guó)內(nèi)歐陽(yáng)賢鳳等[13]采用地西他濱聯(lián)合小劑量HAG方案與CAG方案治療老年急性髓系白血病進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果15例使用地西他濱聯(lián)合小劑量HAG方案治療組患者完全緩解(CR) 10例(66.7%)，部分緩解(PR)2例(13.3%)，總有效率80%；17例使用CAG組患者完全緩解(CR)6例(35.3%)，部分緩解(PR)1例(5.9%)，總有效率41.2%，提示地西他濱聯(lián)合小劑量HAG方案治療老年急性髓系白血病有效率高，不良反應(yīng)均可耐受，可作為老年急性髓系白血病的首選治療方案。國(guó)內(nèi)段麗敏等[14]采用地西他濱聯(lián)合小劑量CAG方案誘導(dǎo)治療年齡≥80歲AML患者，結(jié)果1個(gè)療程后完全緩解(CR)率為71%，部分緩解(PR)率為 9.5%。 染色體核型分組，預(yù)后中等組CR 率為81.8%；預(yù)后不良組CR 率為62.5%?；颊咧形豢偵媛?OS) 10個(gè)月(1～61個(gè)月)，CR者的中位無(wú)病生存(DFS)達(dá)14 個(gè)月，顯示了良好的緩解率。國(guó)內(nèi)楊華等[15]采用地西他濱單藥治療骨髓增生異常綜合征和急性髓系白血病，并進(jìn)行甲基化特異性聚合酶鏈反應(yīng)(MS-PCR)檢測(cè)，結(jié)果表明地西他濱能夠使MDS患者病情穩(wěn)定，減輕輸血依賴，提高生活質(zhì)量，甚至能夠使部分MDS向白血病轉(zhuǎn)化的患者達(dá)到完全緩解。地西他濱能夠使ID4基因甲基化水平明顯降低。

本研究中觀察組完全緩解率42.5%，部分緩解率35%，總有效率77.5%，對(duì)照組完全緩解率25%，部分緩解率27.5%，總有效率52.5%，兩組對(duì)比，觀察組顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，療效與文獻(xiàn)報(bào)道接近[13]。觀察組在治療緩解率較高的情況下并沒(méi)有嚴(yán)重骨髓抑制及感染發(fā)生，無(wú)早期死亡病例，進(jìn)一步顯示了地西他濱聯(lián)合小劑量HAG方案的安全性。老年急性髓系白血病聯(lián)合化療的主要不良反應(yīng)為骨髓抑制，尤其是粒細(xì)胞缺乏合并肺部感染、侵襲性真菌病，由于老年患者基礎(chǔ)疾病較多，常伴有糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病等，所以標(biāo)準(zhǔn)劑量化療耐受差，病死率高，本組研究中患者對(duì)地西他濱聯(lián)合小劑量HAG方案耐受良好，所有患者化療后均出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級(jí)血液學(xué)毒性，主要不良反應(yīng)為粒細(xì)胞缺乏所導(dǎo)致的感染，但均能完成化療，并且無(wú)早期死亡，同時(shí)地西他濱聯(lián)合小劑量預(yù)激方案化療后粒細(xì)胞缺乏時(shí)間以及肺部感染發(fā)生率明顯低于對(duì)照組傳統(tǒng)MA方案(P<0.05)，顯示了地西他濱良好的療效及卓越的安全性，為今后老年急性髓系白血病標(biāo)準(zhǔn)化療方案的制定進(jìn)一步提供了依據(jù)。兩組化療方案所致非血液學(xué)毒性輕微，多為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。提示地西他濱聯(lián)合預(yù)激方案治療老年AML不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性高，臨床值得進(jìn)一步推廣。

綜上所述，國(guó)產(chǎn)地西他濱聯(lián)合小劑量HAG方案治療老年急性髓系白血病有效率較高，與傳統(tǒng)“3+7”方案相比較可有延緩疾病進(jìn)展，縮短化療后粒細(xì)胞缺乏時(shí)間。主要不良反應(yīng)為骨髓抑制合并感染，化療相關(guān)血液學(xué)及非血液學(xué)不良反應(yīng)可控制，安全性好，可作為老年急性髓系白血病的一線誘導(dǎo)治療方案。鑒于研究樣本量較小，且屬于單中心結(jié)果，結(jié)論具有較大的局限性，需擴(kuò)大樣本量的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步評(píng)價(jià)。

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