125I植入聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌效果及對血清B7-H4、VEGF、CEA、sIL-2R水平的影響研究*

韓洪武，李 鏑

遼寧省錦州市中心醫(yī)院放射科(錦州121000)

原發(fā)性肝癌屬于臨床常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，發(fā)病率和病死率較高，近三分之一患者確診時(shí)已處于晚期，失去了最佳手術(shù)機(jī)會(huì)，目前臨床對于無法手術(shù)切除患者主要采取肝動(dòng)脈化療栓塞(TACE)治療，但是有報(bào)道稱TACE治療后腫瘤細(xì)胞缺氧狀態(tài)下促進(jìn)組織血管生成因子產(chǎn)生，會(huì)刺激腫瘤血管生成與腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[1]。125碘離子通過將具有放射性核素顆粒直接種植到腫瘤內(nèi)，對腫瘤組織可以持續(xù)不斷釋放射線起到殺傷腫瘤細(xì)胞作用，該方式具有定位精準(zhǔn)、創(chuàng)傷小且并發(fā)癥少等優(yōu)勢，近年來在臨床廣泛應(yīng)用[2]。本研究為了觀察了125碘植入聯(lián)合TACE方案應(yīng)用在原發(fā)性肝癌治療效果，以期為原發(fā)性肝癌的治療提供臨床依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

1 一般資料 選取我院確診并治療的118例原發(fā)性肝癌患者，收治時(shí)間2012年8月至2014年10月，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合組和對照組各59例。聯(lián)合組，年齡41～69歲，平均(53.3±8.2)歲，其中血清甲胎蛋白(AFP)>400 μg/L 33例、≤400 μg/L 26例；肝功能Child-pugh分級：A級20例、B級21例、C級18例；HBsAg檢測陽性43例；TNM分期：Ⅱ期22例、Ⅲ期37例；中途退出研究5例。對照組，年齡43～69歲，平均(54.2±7.6)歲，其中血清甲胎蛋白(AFP)>400 μg/L 35例、≤400 μg/L 24例；肝功能Child-pugh分級：A級22例、B級20例、C級17例；HBsAg檢測陽性46例；TNM分期：Ⅱ期27例、Ⅲ期32例；中途退出研究3例。兩組的年齡、性別、TNM分期、AFP陽性、Child-pugh分級、HBsAg檢測陽性率、退出研究情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①原發(fā)性肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考人民衛(wèi)生出版社《外科學(xué)》第八版、《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》2011版中的標(biāo)準(zhǔn)；②所有患者經(jīng)過CT、MRI及AFP檢測或病理學(xué)穿刺等確診；③美國東部腫瘤協(xié)作組織(ECOG)評分<2分，KPS評分≥70分；④納入研究對象均符合《肝癌綜合性介入治療規(guī)范化條例》中的標(biāo)準(zhǔn)；⑤本研究獲得患者的知情同意及醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他部位惡性腫瘤疾病；②復(fù)發(fā)性肝癌；③伴有嚴(yán)重的肺、腎等器官功能障礙；④應(yīng)用其他抗腫瘤藥物的患者；⑤中途退出研究的患者。

2 治療方法 對照組：采取TACE治療，股動(dòng)脈穿刺將導(dǎo)管插入肝動(dòng)脈造影，明確腫瘤病灶大小、數(shù)量、血壓供應(yīng)情況，經(jīng)導(dǎo)管注入奧沙利鉑50 mg+吡柔比星30 mg，按照吡柔比星10 mg+48%碘化油5 ml制成乳劑，碘油用量低于15 ml，采用生理鹽水沖洗并拔管，按壓15 min后進(jìn)行護(hù)肝治療，可以根據(jù)患者狀態(tài)重復(fù)給予TACE治療，治療次數(shù)不得超過12次。聯(lián)合組：應(yīng)用TACE+125I植入治療，TACE治療1周根據(jù)CT檢查確定腫瘤大小和周圍組織結(jié)構(gòu)，確定125I劑量與表面活性并輸注治療計(jì)劃系統(tǒng)，按照CT定期導(dǎo)航系統(tǒng)穿刺，采用Dany CT掃描確定針尖至靶區(qū)，經(jīng)針鞘將125I植入腫瘤，植入成功拔除穿刺針加壓包扎。

3 觀察指標(biāo)及檢查方法 近期療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：參照RECIST實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為，完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)。CR：可見病灶完全消失，維持一個(gè)月以上，患者AFP恢復(fù)正常；PR：腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小達(dá)到50%以上，AFP有所下降；SD：腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小<50%，增大<25%；PD：患者出現(xiàn)一個(gè)多個(gè)病灶的腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積>25%。緩解率=(CR+PR)/本組樣本量×100%；總有效率=(CR+PR+SD)/本組樣本量×100%。檢測并對比兩組患者治療前，治療結(jié)束時(shí)的血清可溶性B7-H4、VEGF、CEA、sIL-2R水平。對比兩組患者的1、2、3年總生存率情況?；颊吒深A(yù)前后抽取靜脈血10 ml，離心后分離上清液待檢，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定患者血清可溶性B7-H4、VEGF、CEA、sIL-2R水平變化。

結(jié) 果

1 兩組患者的臨床療效比較 見表1。聯(lián)合組的緩解率79.68%顯著的高于對照組的58.93%(P<0.05)；聯(lián)合組的總有效率94.44%與對照組的91.07%比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 兩組患者的臨床療效比較[例(%)]

2 兩組患者血清腫瘤標(biāo)記物水平比較 見表2。治療前兩組的血清B7-H4、VEGF、CEA、sIL-2R水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后聯(lián)合組血清B7-H4、VEGF、

CEA、sIL-2R水平均顯著的低于對照組(P<0.05)。

3 兩組患者毒副反應(yīng)發(fā)生率比較 見表3。兩組患者的腹瀉、惡心嘔吐、骨髓抑制、乏力、皮疹、肝功能損害、腎功能損害發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表2 兩組患者的血清腫瘤標(biāo)記物水平比較

表3 兩組患者的毒副反應(yīng)發(fā)生率比較[例(%)]

4 兩組患者的預(yù)后情況比較 聯(lián)合組的1年、2年生存率81.48%、62.96%與對照組的76.79%、46.43%比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；聯(lián)合組的3年生存率42.59%高于對照組的23.21%(P<0.05)。

討 論

原發(fā)性肝癌屬于臨床常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，我國屬于肝癌高發(fā)病率國家，位居世界首位，發(fā)病人數(shù)占到了全球50%以上，死亡率位居我國惡性腫瘤死亡率第二位，近年來隨著我國人口的老齡化，本病發(fā)病率呈現(xiàn)逐年升高的趨勢[3]。原發(fā)性肝癌預(yù)后極差，目前對于早期原發(fā)性肝癌臨床首選手術(shù)治療，但是本病起病隱匿，缺乏特異性癥狀，因此多數(shù)患者就診時(shí)已處于中晚期，失去了手術(shù)機(jī)會(huì)，同時(shí)受到多種因素影響，手術(shù)治療遠(yuǎn)期效果降低，術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，通過采取系統(tǒng)性全身靜脈化療的治療應(yīng)答率低于20%，對患者生存期延長不具有明顯的臨床意義[4-5]。近年來臨床采取TACE治療方案應(yīng)用在肝癌患者中，該方法通過介入手段治療，通過碘油栓塞方法選擇性減少腫瘤血液供應(yīng)，讓腫瘤細(xì)胞發(fā)生壞死而發(fā)揮抗腫瘤效果。研究發(fā)現(xiàn)TACE雖然可以明顯縮小腫瘤體積，大規(guī)模殺傷腫瘤細(xì)胞，但是無法徹底消滅腫瘤細(xì)胞，作用有限，反復(fù)的TACE治療還會(huì)對周圍正常組織造成損傷，導(dǎo)致患者肝臟功能降低，嚴(yán)重的可導(dǎo)致肝衰竭發(fā)生[6]。近年來研究發(fā)現(xiàn)TACE腫瘤后殘余腫瘤細(xì)胞缺血缺氧狀況加劇，還會(huì)抑制化療藥物對腫瘤細(xì)胞作用，讓患者組織中VEGF表達(dá)增加，增加了腫瘤轉(zhuǎn)移和侵犯的風(fēng)險(xiǎn)[7-8]。

我院聯(lián)合125碘放射植入治療，該方法屬于放射治療，由于肝臟組織屬于后期反應(yīng)組織，但是肝癌細(xì)胞屬于對放療敏感反應(yīng)組織，因此放射治療低位不斷提升[9]。125碘通過持續(xù)釋放出能量27.4～31.4的X線與35.5 keVγ射線，可以影響腫瘤細(xì)胞繁殖，持續(xù)時(shí)間達(dá)到4～5個(gè)半衰期，釋放出的射線可以讓腫瘤細(xì)胞核DNA單鏈、雙鏈發(fā)生斷裂，腫瘤細(xì)胞發(fā)生不可修復(fù)的損傷，讓腫瘤細(xì)胞失去了增殖能力，達(dá)到較好的臨床療效。該方法通過在CT下穿刺植入粒子，定為更為準(zhǔn)確，分辨率、成功率高，可以讓治療靶點(diǎn)附近腫瘤組織獲取高吸收劑量，周圍正常組織照射的劑量減少，降低了對正常組織損傷[10]。此外該方法通過持續(xù)的局部放射治療能夠有效減少腫瘤細(xì)胞免疫表型的改變與轉(zhuǎn)移的幾率。本研究觀察了細(xì)胞因子變化，B7-H4基因編碼區(qū)共849個(gè)堿基，可以抑制細(xì)胞因子分泌，減輕T細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期進(jìn)程，對細(xì)胞免疫應(yīng)答發(fā)揮負(fù)調(diào)控作用，其水平升高后有利于腫瘤細(xì)胞免疫逃逸，促進(jìn)腫瘤增殖引起腫瘤發(fā)生[11-12]。VEGF則可以直接作用在血管內(nèi)皮，促進(jìn)新生血管生成，在正常組織中少量表達(dá)，研究發(fā)現(xiàn)阻斷腫瘤營養(yǎng)和氧氣供應(yīng)可以抑制細(xì)胞生成，因此阻斷腫瘤養(yǎng)分運(yùn)輸通道-血管生長可以導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡，因此VEGF也是評價(jià)腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要指標(biāo)[13]。CEA則是重要的腫瘤標(biāo)記物，在多種惡性腫瘤中均有表達(dá)；sIL-2R是人體內(nèi)淋巴細(xì)胞活性指標(biāo)，在惡性腫瘤細(xì)胞表面脫落可以循環(huán)至血液中，兩者均可以作為評價(jià)惡性腫瘤病情的指標(biāo)[14]。本研究中治療后，聯(lián)合組的血清B7-H4、VEGF、CEA、sIL-2R水平均顯著的低于對照組，說明采取125I植入聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌能夠抑制血管內(nèi)皮生長，降低腫瘤發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移可能。

我們在應(yīng)用125碘放射植入治療發(fā)現(xiàn)一方面要為患者制定系統(tǒng)的治療計(jì)劃，術(shù)中在CT引導(dǎo)下讓粒子穿刺針進(jìn)行局部癌栓穿刺，應(yīng)等到穿刺針達(dá)到癌栓后逐顆置入粒子，術(shù)后采用相同的計(jì)劃系統(tǒng)進(jìn)行劑量學(xué)驗(yàn)證確保治療效果；另一方面通過周密的手術(shù)計(jì)劃和精細(xì)操作可以減少穿刺操作導(dǎo)致的并發(fā)癥，同時(shí)減少由于穿刺操作帶來的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移可能，也有助于減輕患者局部疼痛程度[15]。本研究顯示，聯(lián)合組的緩解率79.68%顯著的高于對照組的58.93%，說明采取125I植入聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌療效優(yōu)于單純TACE方法。在治療期間不良反應(yīng)方面，兩組患者的腹瀉、惡心嘔吐、骨髓抑制、乏力、皮疹、肝功能損害、腎功能損害發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明采取125I植入聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌不會(huì)增加不良反應(yīng)。在患者預(yù)后方面聯(lián)合組的1年、2年生存率81.48%、62.96%與對照組的76.79%、46.43%比較無差異性，但是聯(lián)合組的3年生存率42.59%高于對照組的23.21%，說明采取125I植入聯(lián)合TACE對患者短期生存率無影響，但是長期隨訪發(fā)現(xiàn)可以改善患者預(yù)后，延長生存時(shí)間。本研究優(yōu)勢在于證實(shí)了125I植入聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌療效優(yōu)于單純TACE方法，改善患者預(yù)后，為臨床治療原發(fā)性肝癌提供一定的參考，但是本研究屬于回顧性分析，納入患者數(shù)量有限，還有待于開展多中心、雙隨機(jī)、大樣本量深入研究。

綜上所述，125I植入聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌的效果優(yōu)于單用TACE，并且可顯著降低血清腫瘤標(biāo)記物水平。

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