卒中后非癡呆型認(rèn)知障礙與HCY、白質(zhì)疏松及P300相關(guān)性研究*

李會(huì)琪，劉 紅，張 恒，郭 強(qiáng)，翟潔敏

西電集團(tuán)醫(yī)院(西安710077)

卒中后認(rèn)知障礙(Post-stroke cognitive impairment，PSCI)是血管性認(rèn)知障礙的重要組成部分，強(qiáng)調(diào)卒中發(fā)病后的認(rèn)知減退，病因相對(duì)簡(jiǎn)單，疾病異質(zhì)性小，是當(dāng)前國(guó)際卒中研究和干預(yù)的熱點(diǎn)，2017年出臺(tái)了中國(guó)第一部《卒中后認(rèn)知障礙管理專(zhuān)家共識(shí)》，指導(dǎo)卒中后認(rèn)知障礙的規(guī)范化管理，強(qiáng)調(diào)早期篩查評(píng)估，防止認(rèn)知損害早期進(jìn)展為癡呆[1]。按認(rèn)知損害的程度PSCI可分為兩種類(lèi)型，卒中后非癡呆型認(rèn)知障礙(Post-stroke cognitive impairment no dementia，PS-CIND)和卒中后癡呆(Post-stroke dementia，PSD)。PS-CIND 是波動(dòng)逐漸進(jìn)展為PSD 的，PS-CIND 的可干預(yù)性決定了對(duì)其早期診斷和干預(yù)的重要意義。目前尚無(wú)明確的卒中后認(rèn)知障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)，除了以臨床癥狀和認(rèn)知心理測(cè)評(píng)為依據(jù)外，尚缺乏有效的生化、影像和電生理檢查等輔助診斷指標(biāo)參考。本文擬探討PS-CIND患者的認(rèn)知損害與同型半胱氨酸(Homocysteine，HCY)，腦白質(zhì)疏松(Luekoaraiosis，LA)和事件相關(guān)電位P300的相關(guān)性，為PS-CIND的輔助診斷提供生化、影像和電生理檢查等客觀的參考指標(biāo)。

對(duì)象和方法

1 研究對(duì)象 選取自 2013年6月至 2016年9月間在我院神經(jīng)內(nèi)科門(mén)診及住院的PS-CIND患者入組，選擇同期門(mén)診及住院的卒中后無(wú)認(rèn)知障礙(No cognitive impairment，NCI)的患者為對(duì)照組。

PS-CIND入組標(biāo)準(zhǔn)：參考 Ingles[2]及賈建平[3]的非癡呆型血管性認(rèn)知損害(Vascular cognitive impairment no dementia，VCIND)診斷標(biāo)準(zhǔn)制定。具體入組標(biāo)準(zhǔn)如下：①年齡≥40歲；②符合腦梗死、腦出血診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)CT或MRI證實(shí)；③發(fā)病在3個(gè)月至6個(gè)月以?xún)?nèi)；④存在認(rèn)知損害，呈波動(dòng)性進(jìn)展，但尚未達(dá)到癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑤認(rèn)知損害與腦血管病之間存在因果關(guān)系，并排除其他疾??；⑥記憶力相對(duì)保留或受損較輕，而注意及執(zhí)行受損較重，日常生活未受影響；⑦意識(shí)清楚，有足夠視、聽(tīng)覺(jué)分辨能力完成神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試；⑧蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)評(píng)分：17≤MoCA<25 分(教育年限≤12 年者)，或評(píng)分17≤MoCA<26 分(教育年限>12 年)；⑨Hachinski 缺血評(píng)分表(HIS)≥7 分；⑩臨床癡呆評(píng)定量表(CDR)評(píng)分為0.5分。

NCI入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥40歲；②符合腦梗死、腦出血診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)CT或MRI證實(shí)；③發(fā)病在3個(gè)月至6個(gè)月以?xún)?nèi)；④無(wú)認(rèn)知損害；⑤MoCA評(píng)分≥25 分(教育年限≤12 年者)，或MoCA評(píng)分≥26 分(教育年限>12 年)；⑥CDR評(píng)分為0分；⑦意識(shí)清楚，有足夠視、聽(tīng)覺(jué)分辨能力完成神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合上述兩個(gè)入組標(biāo)準(zhǔn)者；②合并抑郁，漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評(píng)分≥17分；③合并有其他疾病引起的認(rèn)知障礙或有嚴(yán)重心肝腎疾病或合并嚴(yán)重精神癥狀者；④1個(gè)月內(nèi)使用任何影響認(rèn)知功能的藥物。

2 研究方法 ①記錄兩組患者的一般情況，包括：性別、年齡、卒中類(lèi)型、卒中距發(fā)病時(shí)間、受教育年限等資料；②心理測(cè)評(píng)師對(duì)兩組患者行MoCA評(píng)分；③兩組患者行頭顱MRI檢查，參照STarvonen-shcolder[4]標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行LA評(píng)分，總分12分，輕度1～3分；中度4～6分；重度7分以上；④兩組患者抽空腹血，采用德國(guó)羅氏診斷儀Cobas C501比濁法測(cè)定HCY水平；⑤對(duì)兩組患者應(yīng)用日本光電MEB-9200K肌電圖誘發(fā)電位儀，采用聽(tīng)覺(jué)Oddiball序列刺激誘發(fā)事件相關(guān)電位P300，記錄潛伏期及波幅；⑥分析PS-CIND組患者M(jìn)oCA評(píng)分及其子項(xiàng)評(píng)分特點(diǎn)，進(jìn)一步對(duì)MoCA評(píng)分及其子項(xiàng)評(píng)分與HCY水平，LA評(píng)分及P300潛伏期、波幅行相關(guān)性分析。

結(jié) 果

1 兩組一般資料比較 見(jiàn)表1。PS-CIND組與NCI組相比，在性別比構(gòu)成、腦梗死/腦出血構(gòu)成比、平均年齡、平均受教育年限，平均距卒中發(fā)病時(shí)間等方面經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

2 兩組MoCA總分及各子項(xiàng)得分比較 見(jiàn)表2。PS-CIND組MoCA總分明顯高于NCI組，在視空間/執(zhí)行功能、延遲回憶兩子項(xiàng)得分上與NCI組相比，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，而在注意力、語(yǔ)言、命名、抽象能力及定向能力得分方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。提示PS-CIND的認(rèn)知損害主要表現(xiàn)在視空間/執(zhí)行功能的損害及延遲回憶的損害。

3 兩組HCY水平、LA評(píng)分及P300潛伏期與波幅的情況比較 見(jiàn)表3。PS-CIND組與NCI組相比，HCY水平顯著增高，LA評(píng)分明顯嚴(yán)重，并存在明顯的P300潛伏期的延長(zhǎng)和波幅的下降，均具有計(jì)學(xué)差異(P<0.05或P<0.01)。

表1 PS-CIND組與NCI組一般資料比較

表2 PS-CIND組與NCI組MoCA總及各子項(xiàng)得分比較(分)

注：與NCI相比，*P<0.05

表3 PS-CIND組與NCI組HCY水平、LA評(píng)分及P300潛伏期與波幅的情況比較

注：與NCI組相比，*P<0.05，△P<0.01

4 PS-CIND組HCY水平、LA評(píng)分及P300潛伏期、波幅與MoCA評(píng)分及其子項(xiàng)評(píng)分相關(guān)性分析 HCY水平、LA評(píng)分與MoCA評(píng)分均呈負(fù)相關(guān)，相關(guān)系數(shù)r分別為-0.652(P<0.05) 、-0.714(P<0.05)，提示HCY水平越高，腦白質(zhì)認(rèn)知損害疏松程度越嚴(yán)重，認(rèn)知損害越嚴(yán)重。MoCA評(píng)分與P300潛伏期、波幅分別成負(fù)相關(guān)和正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)r分別為 -0.693(P<0.05)，0.442 (P<0.05)，提示認(rèn)知損害越嚴(yán)重，P300潛伏期越延長(zhǎng)，波幅越降低。HCY水平與MoCA子項(xiàng)中的執(zhí)行/視空間功能，注意力，延遲回憶，命名四項(xiàng)均呈負(fù)相關(guān)，相關(guān)系數(shù)r分別為-0.704，-4.21，-6.44，-5.98，均具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而與子項(xiàng)中的語(yǔ)言，定向力，抽象能力評(píng)分無(wú)顯著相關(guān)性，提示HCY水平越高，執(zhí)行/視空間功能損害，注意力、延遲回憶，命名功能損害越嚴(yán)重。LA評(píng)分與MoCA子項(xiàng)中的執(zhí)行/視空間功能、延遲回憶呈負(fù)相關(guān)，相關(guān)系數(shù)r分別為-0.651，-0.538，均具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而與其他子項(xiàng)無(wú)顯著相關(guān)性，說(shuō)明腦白質(zhì)疏松越嚴(yán)重，執(zhí)行/視空間功能和延遲回憶功能損害越嚴(yán)重。P300潛伏期與MoCA子項(xiàng)中的執(zhí)行/視空間功能、注意評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，相關(guān)系數(shù)r分別為-0.814，-0.795，均具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，與P300波幅與MoCA子項(xiàng)中的執(zhí)行/視空間功能、延遲記憶呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)r分別為0.601(P<0.05)，0.554(P<0.05)。提示執(zhí)行、視空間功能損害越嚴(yán)重，P300潛伏期越長(zhǎng)，波幅越低，而注意力損害程度與P300潛伏期相關(guān)性明顯，損害越嚴(yán)重，潛伏期越長(zhǎng)，而延遲記憶損害與P300波幅下降相關(guān)性明顯，損害越嚴(yán)重，波幅越低。

討 論

一項(xiàng)來(lái)自中國(guó)5個(gè)地域的橫斷面研究，進(jìn)行卒中后認(rèn)知障礙的調(diào)查，其中視空間障礙占22.4%，執(zhí)行功能障礙占11.6%，10.4% 以記憶障礙為主，3.1% 存在注意力障礙[5]。本研究結(jié)果，PS-CIND組在MoCA子項(xiàng)視空間/執(zhí)行功能、延遲回憶兩項(xiàng)得分上與NCI組相比，有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，而在注意力、語(yǔ)言、命名、抽象能力及定向能力得分方面無(wú)顯著區(qū)別，與普遍認(rèn)同的血管性認(rèn)知損害的主要損害認(rèn)知領(lǐng)域以視空間/執(zhí)行功能損害為主，是一致的。

HCY是卒中和認(rèn)知障礙的高危因素，已被眾多國(guó)內(nèi)外研究所證實(shí)。其導(dǎo)致血管性認(rèn)知障礙的機(jī)制尚不明確，主要通過(guò)損傷血管、影響凝血纖溶過(guò)程、間接和直接神經(jīng)毒性等多種機(jī)制影響認(rèn)知功能。高同型半胱氨酸血癥可作為VCI一項(xiàng)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素存在，但對(duì)認(rèn)知障礙的影響程度和對(duì)不同認(rèn)知領(lǐng)域的影響各家報(bào)告不一， HCY與血管性認(rèn)知障礙主要在視空間與執(zhí)行功能、注意力、語(yǔ)言能力、定向力與延遲回憶這幾項(xiàng)認(rèn)知方面相關(guān)性高[6-7]。本研究結(jié)果提示HCY水平與認(rèn)知損害程度相關(guān)，主要在執(zhí)行/視空間功能，注意力，延遲回憶，命名四個(gè)領(lǐng)域造成影響，并呈負(fù)相關(guān)，HCY水平越高，相關(guān)認(rèn)知領(lǐng)域損害越嚴(yán)重，提示可作為PS-CIND的早期識(shí)別與診斷的敏感生化指標(biāo)，

腦白質(zhì)疏松癥是一個(gè)影像學(xué)概念，白質(zhì)疏松廣泛存在，主要是由慢性腦缺血所致的神經(jīng)傳導(dǎo)纖維脫髓鞘，近年來(lái)，隨著影像學(xué)技術(shù)的提高和應(yīng)用的普及，白質(zhì)疏松的研究逐漸深入。已知腦白質(zhì)疏松是導(dǎo)致認(rèn)知功能減退的重要原因，而血管病合并腦白質(zhì)疏松是認(rèn)知損害發(fā)生、加重的重要決定因素，直接影響血管病的預(yù)后，但目前白質(zhì)疏松的嚴(yán)重程度與認(rèn)知障礙的關(guān)系尚有爭(zhēng)議。白質(zhì)疏松主要通過(guò)損害腦白質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)，如損傷聯(lián)合維、聯(lián)絡(luò)纖維和投射纖維，延緩或中斷影響高級(jí)精神活動(dòng)相關(guān)的信息傳遞而導(dǎo)致認(rèn)知損害。皮質(zhì)下白質(zhì)是缺血性損傷的常見(jiàn)部位，廣泛的白質(zhì)損害是VCI發(fā)生的重要基礎(chǔ)。此外，腦白質(zhì)疏松除損害腦白質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)的完整性外，還可破壞膽堿能系統(tǒng)，影響廣泛的膽堿能投射纖維中斷，在額葉尤為明顯，從而引起認(rèn)知損害[8]。研究認(rèn)為白質(zhì)疏松的部位比白質(zhì)疏松的程度對(duì)認(rèn)知的影響更為明顯。皮質(zhì)下白質(zhì)為連接額葉的纖維，發(fā)生損害易阻礙記憶的形成與存貯，與執(zhí)行功能，言語(yǔ)流暢性、精神運(yùn)動(dòng)處理速度及視空間的相關(guān)性更高[9]；而腦室周?chē)陌踪|(zhì)疏松與認(rèn)知功能受損及下降程度之間的關(guān)系更密切[10]。本研究結(jié)果支持腦白質(zhì)疏松程度越嚴(yán)重，認(rèn)知損害程度越嚴(yán)重，與課題組前期研究結(jié)果一致[11]，且突出損害執(zhí)行/視空間功能和延遲回憶功能，白質(zhì)疏松可作為一個(gè)反應(yīng)早期認(rèn)知損害的的客觀影像指標(biāo)。

事件相關(guān)電位P300與復(fù)雜多層次心理活動(dòng)認(rèn)知過(guò)程有關(guān)，是感覺(jué)、知覺(jué)、記憶、理解、學(xué)習(xí)、判斷、推理及智能等心理過(guò)程的變化反映，可客觀、敏感、特異性反映認(rèn)知功能損害。研究認(rèn)為其對(duì)認(rèn)知損害的敏感性高于MMSE量表和Mo CA量表檢測(cè)，可早期發(fā)現(xiàn)臨床上無(wú)法識(shí)別出的認(rèn)知損害，主要表現(xiàn)在潛伏期的延長(zhǎng)和波幅的降低方面[12]。潛伏期主要反映的是大腦對(duì)刺激進(jìn)行識(shí)別、處理的速度，可真實(shí)的反映大腦功能狀態(tài)的總體水平，波幅主要反映大腦對(duì)外界刺激的感受能力和信息加工過(guò)程中大腦資源有效動(dòng)員量。本研究結(jié)果，PS-CIND組隨認(rèn)知損害程度加重，P300潛伏期延長(zhǎng)，波幅降低，且P300潛伏期延長(zhǎng)與執(zhí)行/視空間功能、注意損害相關(guān)性高，而P300波幅降低與執(zhí)行/視空間功能、延遲記憶損害相關(guān)性高。P300可作為反應(yīng)早期血管性性認(rèn)知損害的客觀電生理指標(biāo)。

綜上所述，本研究提示，PS-CIND的認(rèn)知損害主要表現(xiàn)在視空間/執(zhí)行功能的損害及延遲回憶的損害，P300潛伏期、波幅，HCY水平及LA評(píng)分可作為反應(yīng)PS-CIND患者總體認(rèn)知損害程度和選擇性認(rèn)知損害領(lǐng)域程度的客觀的電生理、生化和影像學(xué)指標(biāo)。

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