亞胺培南西司他丁不同滴注速度對(duì)重癥肺炎療效的影響

宋 磊，陳 紅，杜月君，徐治波，馮 薇 （.成都市第二人民醫(yī)院，四川 成都 6007；.成都大學(xué)附屬醫(yī)院，四川 成都 6008）

肺炎是嚴(yán)重危害人類生命健康的一種常見呼吸道感染性疾病，其病原菌的組成及耐藥特性有著區(qū)域性的差異，且隨著時(shí)間的推移在不停變化，在人類感染性疾病死亡率中居于首位，在人類疾病總死亡率中排第五位或第六位。對(duì)于危及生命的重癥肺炎而言，其除了具有肺炎常見的呼吸道癥狀以外，還存在呼吸衰竭，常常導(dǎo)致其他系統(tǒng)出現(xiàn)損傷，甚至死亡。目前的抗生素和支持治療已經(jīng)有了很大進(jìn)步，但該病病死率仍然很高。早期給予恰當(dāng)?shù)目股厥侵委熤匕Y肺炎的核心，目前提倡早期選用廣譜強(qiáng)效的抗生素進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療。

亞胺培南西司他丁為碳青霉烯類抗生素，是一種廣譜的β內(nèi)酰胺類抗生素，呈時(shí)間依賴性殺菌作用，具有抗菌譜廣、抗菌效力強(qiáng)、耐酶、低毒且穩(wěn)定的特點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)其在多重耐藥所致的感染中具有舉足輕重的作用［1］。要做到對(duì)體內(nèi)抗菌藥物療效的評(píng)價(jià)和預(yù)測(cè)，抗菌藥物合適的劑量的選擇，需要綜合PK／PD的特性來判斷［2］。作為時(shí)間依賴性抗生素，其殺菌作用與T＞MIC有關(guān)。早期研究表明，當(dāng)濃度達(dá)到MIC的4倍時(shí)，β-內(nèi)酰胺類抗生素的殺菌作用達(dá)到最大值［3］。因此T＞MIC有助于指導(dǎo)臨床給藥方案的合理制定，臨床常用的給藥方式為靜脈給藥。國(guó)外多項(xiàng)研究指出持續(xù)靜脈滴注給藥方式的臨床療效優(yōu)于間歇多次給藥，這在如銅綠假單胞菌所致感染的難治性病原體治療中尤為突出，是目前臨床上最佳的給藥方案［4-5］。為做到合理用藥，使臨床療效最大化，有人提出改良的藥動(dòng)學(xué)／藥效學(xué)，即通過增加給藥量，增加給藥次數(shù)，延長(zhǎng)靜脈滴注時(shí)間［6］。但隨著藥物劑量及輸注次數(shù)的增加，藥物的不良反應(yīng)必然會(huì)增加。因此在不增加藥物劑量和藥物輸注次數(shù)的前提下，僅僅通過增加藥物滴注時(shí)間能否獲得更好的臨床效果，現(xiàn)將研究過程與結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：2014年3月～2016年2月于成都市第二人民醫(yī)院住院患者66例，符合重癥肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，男40例，女26例，平均年齡（68.15±6.90）歲。分組：試驗(yàn)組33例，亞胺培南西司他丁鈉1 g／2 h輸注每8小時(shí)給藥。對(duì)照組33例，亞胺培南西司他丁鈉1 g／0.5 h輸注每8小時(shí)給藥。試驗(yàn)組33例 ，其中男22例，女11例，平均年齡（67.9±8.27）歲，平均病程（12.9±6.41）d，平均呼吸頻率（29.9±3.30）次／min，治療過程中行有創(chuàng)機(jī)械通氣2例，死亡1例。對(duì)照組33例，男18例，女15例，平均年齡（69.1±6.30）歲，平均病程（13.0±5.54）d，平均呼吸頻率（29.6±3.23）次／min，治療過程中行有創(chuàng)機(jī)械通氣3例，其中2例死亡。兩組患者一般情況及入院后初始評(píng)價(jià)的年齡、病程、呼吸頻率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般情況比較

1.2 主要試驗(yàn)試劑

1.2.1 主要試劑：亞胺培南西司他丁鈉，美國(guó)默沙東公司（杭州）生產(chǎn)，規(guī)格：500 mg／支。

1.2.2 試驗(yàn)器材：WZ-50F6（雙道）微量注射泵入（浙江史密斯醫(yī)學(xué)儀器有限公司）；50 ml注射器；微泵延長(zhǎng)管。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：重癥肺炎診斷符合IDSA／ATS于2007年發(fā)表的成人CAP處理的共識(shí)指南。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①有明顯腎功能不全者，肌酐清除率≤70 ml／（min·1.73 m2）需要減量治療的患者或治療過程中腎功能損害明顯，需要藥物減量者；②存在吸入性危險(xiǎn)因素的患者，存在心功能不全、腦出血、上消化道出血的住院患者；③既往有癲癇病史的患者；④既往有意識(shí)障礙史患者。

1.3.3 剔除標(biāo)準(zhǔn)：①治療過程中需入住RICU的患者；②需應(yīng)用有創(chuàng)機(jī)械通氣者；③治療過程中死亡的患者。

1.3.4 肺炎臨床穩(wěn)定的標(biāo)準(zhǔn)：①體溫（T）≤37.8℃；②心率（HR）≤100次／min；③呼吸頻率（R）≤24次／min；④血壓（Bp）：收縮壓≥90 mm Hg（1 mm Hg＝0.0133 3 kPa）；⑤呼吸室內(nèi)空氣條件下SpO2≥90%或PaO2≥60 mm Hg；⑥能夠口服進(jìn)食；⑦精神狀態(tài)正常。

1.4 方法：①抗菌藥物的調(diào)整：治療3 d，根據(jù)肺炎臨床穩(wěn)定的標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估病情及病原菌藥敏調(diào)整目標(biāo)抗生素使用，并于第5天及第10天再次評(píng)估。②藥物輸注方式：微泵泵入的方式控制藥物滴注速度。③炎性指標(biāo)檢測(cè)：用藥前抽血送檢PCT、CRP，并于停藥當(dāng)日再次抽血送檢。④痰液標(biāo)本的留?。呵逅冢昧┨盗羧?biāo)本；無(wú)法咯痰者，采用無(wú)菌吸痰的方式留取標(biāo)本。

1.5 臨床療效評(píng)價(jià)：療效判斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)衛(wèi)生部藥政局《抗生素臨床研究指導(dǎo)原則》為標(biāo)準(zhǔn)，分為如下四種：痊愈：癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查和病原學(xué)四項(xiàng)全部恢復(fù)正常；顯效：病情明顯好轉(zhuǎn)，但上述四項(xiàng)觀察指標(biāo)中有一項(xiàng)未完全恢復(fù)至正常；進(jìn)步：通過治療后病情有好轉(zhuǎn)，但尚未達(dá)到顯效的標(biāo)準(zhǔn)；無(wú)效：用藥72 h后病情無(wú)明顯改善或者病情反而進(jìn)一步加重；總有效率＝（痊愈例數(shù)＋顯效例數(shù)）÷總例數(shù)×100%。

1.6 細(xì)菌學(xué)評(píng)價(jià)：治療前和治療后均對(duì)痰液進(jìn)行細(xì)菌學(xué)檢查，痰涂片和痰培養(yǎng)是同步進(jìn)行的。根據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果通過計(jì)算細(xì)菌清除率來進(jìn)行比較。細(xì)菌學(xué)療效評(píng)價(jià)：按病原菌清除、部分清除、未清除、菌群交替四級(jí)來統(tǒng)計(jì)細(xì)菌的清除率：清除：治療結(jié)束后原有的病原菌完全消失；部分清除：原有超過兩種病原菌，但治療結(jié)束后其中的一種病原菌被清除；未清除：原有的致病菌在結(jié)束治療后依然存在，但未出現(xiàn)新的菌種；菌群交替：在治療結(jié)束后第1天的留取的痰標(biāo)本中分離出新的病原菌，并出現(xiàn)感染癥狀和體征。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件包統(tǒng)計(jì)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，計(jì)量資料比較應(yīng)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間差異分析以及兩樣本均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用例數(shù)和百分比（%）表達(dá)，采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組CRP、PCT治療前后比較：試驗(yàn)組與對(duì)照組治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后試驗(yàn)組與對(duì)照組比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。治療前試驗(yàn)組PCT與對(duì)照組PCT比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后試驗(yàn)組與對(duì)照組比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者CRP、PCT治療前后比較（x±s，n＝33）

2.2 兩組細(xì)菌清除率比較：試驗(yàn)組清除率（86.36%）明顯高于對(duì)照組（57.89%）清除率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組細(xì)菌清除率比較（n＝33）

2.3 兩組臨床療效比較：試驗(yàn)組與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組臨床療效比較［例（%），n＝33］

2.4 兩組平均住院天數(shù)比較：試驗(yàn)組平均住院天數(shù)為（10.5±1.7）d，對(duì)照組為（12.2±1.9）d，提示試驗(yàn)組較對(duì)照組療程縮短，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見圖1。

圖1 兩組患者住院天數(shù)比較

2.5 兩組不良反應(yīng)比較：治療過程中亞胺培南西司他丁不良反應(yīng)發(fā)生率低，試驗(yàn)組發(fā)生輕度惡心1例，腹瀉2例，不良反應(yīng)發(fā)生率10%；對(duì)照組腹瀉1例，輕度精神癥狀1例，肝臟酶學(xué)輕度升高1例，不良反應(yīng)發(fā)生率10%。試驗(yàn)組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率相等，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

重癥肺炎為嚴(yán)重的呼吸道感染，是老年人最重要的死亡原因之一［7］。尤其醫(yī)院獲得性重癥肺炎，常見于 ICU及RICU，臨床病死率高［8］。目前重癥肺炎的治療推薦“重拳猛擊”的原則，即在獲得微生物學(xué)培養(yǎng)結(jié)果之前，給予廣譜抗生素治療，盡可能覆蓋可能的致病菌。在用藥48～72 h，當(dāng)病情得到有效控制、臨床癥狀改善、體溫下降，再根據(jù)細(xì)菌學(xué)及藥敏報(bào)告調(diào)整相應(yīng)抗生素。近些年隨著細(xì)菌耐藥性增加及多重感染的出現(xiàn)，使得初始治療抗菌藥物的選擇顯得尤為重要。有研究發(fā)現(xiàn)，如果病原菌對(duì)初始抗生素耐藥，會(huì)明顯增加死亡率［9］。亞胺培南西司他丁具有比其他抗生素高效、廣譜、高耐酶性的特點(diǎn)，已成為臨床上治療嚴(yán)重院內(nèi)外感染、耐藥菌、多重感染的有效抗菌藥物［10］。時(shí)間依賴性為其藥代學(xué)特性，當(dāng)β內(nèi)酰胺類藥物T＞MIC的時(shí)間達(dá)給藥間期的40%～50%時(shí)，可達(dá)85%以上的臨床療效，當(dāng)T＞MIC的時(shí)間達(dá)給藥間期的60%～70%時(shí)，可獲得最佳細(xì)菌學(xué)療效［11］。盡管碳青霉烯類抗生素在給藥間隙要求高于MIC的40%，但在鼠類動(dòng)物大腿感染模型中的研究表明，給藥間隙中濃度高于MIC的20%即可對(duì)大腸桿菌和綠膿桿菌有抑菌作用［12］，此研究也間接說明即使亞胺培南西司他丁維持較低的藥物濃度亦可發(fā)揮抗菌活性，也為我們延長(zhǎng)給藥時(shí)間提供了實(shí)驗(yàn)室證據(jù)。除此之外，亞胺培南西司他丁具有較強(qiáng)的抗生素后效應(yīng)，當(dāng)血液內(nèi)藥物濃度低于最低抑菌濃度或藥物消除以后，依然能持續(xù)抑制細(xì)菌的繁殖，使其不能恢復(fù)正常，因此可適當(dāng)延長(zhǎng)藥物滴注時(shí)間--只有達(dá)到合適的T＞MIC的期望值，才能保證較好的抗菌療效。

本研究通過觀察亞胺培南西司他丁不同滴注時(shí)間治療66例入組重癥肺炎患者療效，并通過對(duì)兩組CRP、PCT、細(xì)菌清除率、臨床療效、住院天數(shù)的比較發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組的數(shù)據(jù)明顯優(yōu)于對(duì)照組，2 h給藥組對(duì)重癥肺炎的治療效果優(yōu)于0.5 h給藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。說明通過延長(zhǎng)亞胺培南西司他丁滴注時(shí)間能夠?qū)χ匕Y肺炎的治療產(chǎn)生更好的臨床效果。由此推測(cè)采取延長(zhǎng)抗菌藥物滴注時(shí)間的給藥方式，可產(chǎn)生更好的藥代學(xué)效果。

此外，碳青霉烯類抗生素存在不良反應(yīng)，主要為中樞神經(jīng)毒性癥狀，胃腸道損害（惡心、嘔吐、二重感染、菌群失調(diào)）及皮疹。本研究藥物輸注過程中出現(xiàn)6例不良反應(yīng)，腹瀉3例，惡心癥狀1例，輕度精神癥狀1例，輕微肝臟酶學(xué)改變1例。腹瀉原因考慮由于強(qiáng)有力的廣譜抗生素的使用，破壞了腸道菌群平衡，給予調(diào)節(jié)菌群失調(diào)的藥物后患者未再腹瀉。精神癥狀考慮與碳青霉烯類抗生素神經(jīng)毒性有關(guān)。以上不良反應(yīng)癥狀均表現(xiàn)輕微，給予相應(yīng)的干預(yù)措施后均好轉(zhuǎn)，不影響藥物繼續(xù)使用?？偟膩碚f相對(duì)于其他β-內(nèi)酰胺類抗生素，碳青酶烯類抗生素不良反應(yīng)發(fā)生率較低。

總之，亞胺培南西司他丁是一種具有廣譜抗菌活性的藥物，對(duì)治療嚴(yán)重細(xì)菌感染安全、有效、耐酶的優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)臨床上不良反應(yīng)發(fā)生率低。本研究結(jié)論驗(yàn)證了通過延長(zhǎng)亞胺培南西司他丁滴注時(shí)間可提高其臨床療效及殺滅細(xì)菌的能力，可以縮短患者住院時(shí)間，減少醫(yī)療費(fèi)用，節(jié)約社會(huì)衛(wèi)生資源。

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