冠狀動脈支架內(nèi)再狹窄發(fā)生機(jī)制的研究進(jìn)展

王聰霞，賈 珊

(西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，陜西西安 710004)

《中國心血管病報(bào)告2016》顯示，中國現(xiàn)患心血管疾病人數(shù)2.9億(冠心病1 100萬、腦卒中1 300萬、心力衰竭450萬、肺源性心臟病500萬、風(fēng)濕性心臟病250萬、先天性心臟病200萬、高血壓2.7億)，心血管疾病死亡率居我國城市及農(nóng)村死亡率的首位，且其患病率與死亡率呈快速增長趨勢[1]。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention, PCI)作為冠心病治療的重要手段已在我國廣泛開展多年。國家衛(wèi)生計(jì)生委PCI網(wǎng)絡(luò)申報(bào)數(shù)據(jù)顯示，2015年大陸地區(qū)PCI總例數(shù)為567 583例，平均每百萬人口有426.82例患者行PCI術(shù)治療。然而，PCI術(shù)后可能出現(xiàn)的介入動脈節(jié)段處病理性修復(fù)、管腔丟失從而引起支架內(nèi)再狹窄(in-stent restenosis, ISR)的問題卻長久地困擾著臨床工作者。從1977年GRUNTZIG[2]首次采用普通球囊血管成形術(shù)(plain old balloon angioplasty, POBA)對心絞痛進(jìn)行治療，到1986年應(yīng)用不銹鋼裸支架(baremetal stent, BMS)以及到2000年的藥物涂層支架(drug-eluting stent, DES)，盡管逐步使ISR發(fā)生率已下降到5%～10%，但仍未能完全杜絕ISR的發(fā)生，這極大影響了PCI的遠(yuǎn)期療效。如何防治ISR仍是當(dāng)今心血管疾病領(lǐng)域亟待解決的重大課題。本文主要就ISR發(fā)生機(jī)制的研究進(jìn)展綜述如下。

1 ISR的定義及分型

ISR定義為冠狀動脈造影發(fā)現(xiàn)支架內(nèi)全程及支架近、遠(yuǎn)端5 mm范圍內(nèi)管腔狹窄程度≥50%[3]。目前，臨床上主要采用Mehran分型方法[4]將ISR分為4型，Ⅰ型(局限型)：狹窄位于支架內(nèi)或邊緣部，狹窄長度≤10 mm；Ⅱ型(彌漫型)：狹窄處于支架內(nèi)，狹窄長度>10 mm；Ⅲ型(增生型)：狹窄長度>10 mm，且狹窄擴(kuò)展到支架外；Ⅳ型(閉塞型)：支架完全閉塞，TIMI血流 0級。Ⅰ型又可以分為ⅠA(支架連接處或支架間隙的再狹窄)、ⅠB(支架邊緣再狹窄)、ⅠC(局限于支架體部再狹窄)、ⅠD(多灶性再狹窄)(圖1)。另外，還有一種特殊類型的ISR稱為急進(jìn)型ISR，即置入DES的冠狀動脈節(jié)段狹窄長度和程度超過置入支架前。

圖1Ⅰ型ISRMehran影像分型

Fig.1 Type Ⅰ ISR according to Mehran’s angiographic classification

A：ⅠA型，連接處或間隙間再狹窄；B：ⅠB型，邊緣再狹窄；C：ⅠC型，局限于支架體部再狹窄；D：ⅠD型，多灶性再狹窄。黑色箭頭處為ISR。

ISR各型發(fā)生率依置入支架類型的不同而不同。例如，Palmaz-Schatz支架置入術(shù)后，Ⅰ型(局限型)的發(fā)生率為42%，Ⅱ型(彌漫型)為21%，Ⅲ型(增生型)為30%，Ⅳ型(閉塞型)為7%[5]；而在西羅莫司洗脫支架術(shù)后的ISR幾乎全為Ⅰ型(>90%)，且通常位于支架的邊緣；而紫杉醇洗脫支架術(shù)后的ISR中Ⅲ型(增生型)和Ⅳ型(閉塞型)約占50%[6]。

2 ISR的影響因素

生物、機(jī)械、技術(shù)和患者自身因素等相互作用形成內(nèi)膜增生，導(dǎo)致了ISR的發(fā)生。BMS與DES的危險(xiǎn)因素因支架的不同而有所差異(表1)。

3 ISR的發(fā)生機(jī)制

總的來說，ISR是血管對損傷的一種病理反應(yīng)，不同于冠狀動脈粥樣硬化長達(dá)數(shù)年的慢性進(jìn)展，PCI對于血管的影響是一個(gè)在相對較短時(shí)間跨度的(即數(shù)周或數(shù)月)復(fù)雜炎癥和修復(fù)過程。當(dāng)血管損傷反應(yīng)過度，便形成了再狹窄。血管彈性回縮及血栓形成通常發(fā)生在冠狀動脈介入治療后的數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)內(nèi)，新生內(nèi)膜增生(損傷處血管修復(fù)結(jié)果，各種凝血因子及炎癥因子刺激平滑肌細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)形成)和血管重塑則表現(xiàn)在術(shù)后數(shù)周至數(shù)月，新生內(nèi)膜增生是ISR的主要病理生理機(jī)制[7]。

表1BMS與DES支架治療時(shí)ISR發(fā)生的危險(xiǎn)因素

Tab.1 ISR risk factors during BMS and DES treatment

支架類型患者相關(guān)因素血管相關(guān)因素手術(shù)相關(guān)因素BMS糖尿病慢性堵塞支架后最小腔徑<3mmPTCA后再狹窄左前降支處病變、病變處大隱靜脈移植多支架植入慢性腎衰竭直徑<3mm的小血管不理想的支架沉積和/或支架擴(kuò)張高CRP、IL?6、IL?12長度>20mm的長病變支架斷裂Ⅳ型心絞痛(CCS分級)血管開口處、分叉處病變ACC/AHA冠脈C型病變DES女性慢性堵塞更小的支架后最小腔徑糖尿病左前降支病變血管擴(kuò)張后支架植入血透下的慢性腎衰竭直徑<2．75mm的小血管支架斷裂有PCI、MI史長度>20mm的長病變支架擴(kuò)張不一致(藥物沉積不均勻)藥物抵抗或高敏嚴(yán)重鈣化或扭曲，血管開口處、分叉處病變，ACC/AHA冠脈C型病變

應(yīng)用連續(xù)血管造影對擇期和急診BMS置入術(shù)后患者進(jìn)行隨訪，結(jié)果表明，處理段血管再狹窄的峰值發(fā)生在術(shù)后3月內(nèi)，可持續(xù)超過6月[8]；而DES置入者則由于聚合物涂層持續(xù)釋放抗炎和抗增殖劑而抑制新生內(nèi)膜生長，使血管修復(fù)過程的完成推遲至數(shù)月到數(shù)年[9]。由于DES-ISR發(fā)生時(shí)間晚且發(fā)生率低，DES-ISR可能涉及除了BMS-ISR以外的其他多種機(jī)制。

3.1血管內(nèi)皮損傷血管內(nèi)皮不僅可以調(diào)節(jié)血管張力、控制炎癥、維持脂質(zhì)和組織流體自平衡，還有抗血栓形成的特性[10]。通過生成一氧化氮(nitric oxide, NO)、前列環(huán)素、組織型纖溶酶原激活劑、肝素樣分子、組織因子途徑抑制物、血栓調(diào)節(jié)蛋白等發(fā)揮其抗血栓特性[11]。

內(nèi)皮損傷對于新生內(nèi)膜增生至關(guān)重要。首先，再生的血管內(nèi)皮細(xì)胞不僅細(xì)胞連接形成差而且抗血栓分子和NO的表達(dá)明顯減少，NO介導(dǎo)的對血流和剪切應(yīng)力的保護(hù)性反應(yīng)也受到了影響[12]；其次，球囊或支架的置入使動脈延伸、斑塊壓縮，導(dǎo)致冠狀動脈內(nèi)皮剝脫，中膜外膜分離，內(nèi)膜下成分如膠原纖維、纖維連接蛋白、層粘連蛋白暴露，在細(xì)胞因子、血栓素A2、ADP的作用下血小板發(fā)生粘附、聚集形成局部血栓。血小板和纖維蛋白在去內(nèi)皮化的血管表面聚集后，誘導(dǎo)細(xì)胞間粘附分子表達(dá)增加，包括P-選擇素、P-選擇素糖蛋白配體-1、整合素等[13]。同時(shí)單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞在損傷血管局部浸潤、活化，再進(jìn)一步釋放血小板源性生長因子(platelet derived growth factor, PDGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)、血管內(nèi)皮生長因子、白介素1(interleukin-1, IL-1)、白介素6(interleukin-6, IL-6)及腫瘤壞死因子α(tumour necrosis factor-α, TNF-α)等，使炎癥級聯(lián)反應(yīng)不斷放大，促進(jìn)新生動脈粥樣硬化的發(fā)生[14]。臨床研究也發(fā)現(xiàn)在PCI時(shí)檢測到的高血小板活性與PCI術(shù)后再狹窄發(fā)生率有明顯相關(guān)性[15]。

血管活性肽內(nèi)皮素-1(endothelin, ET-1)在人血管內(nèi)皮細(xì)胞中高度表達(dá)，除了調(diào)節(jié)血管收縮作用之外，還與血管內(nèi)皮功能紊亂、血管炎癥、血管重塑以及動脈粥樣硬化等密切相關(guān)[16]。我們課題組的研究發(fā)現(xiàn)，血漿大內(nèi)皮素-1(big endothelin-1, big ET-1)作為ET-1的前體物質(zhì)對ISR的診斷和預(yù)后均有較好的預(yù)測價(jià)值。由于ET-1前體big ET-1是一種穩(wěn)定的多肽，血漿半衰期長，可更為可靠地用于評估ET-1系統(tǒng)的活性，從而預(yù)測ISR的發(fā)生。

3.2VSMC增殖和遷移VSMC結(jié)構(gòu)及功能的改變是導(dǎo)致動脈粥樣硬化、高血壓、ISR等增殖性血管疾病的共同病理基礎(chǔ)[17]。正常生理情況下，VSMC存在于血管中膜構(gòu)成血管壁組織結(jié)構(gòu)及維持血管張力，在血管受到各種理化因素?fù)p傷時(shí)，VSMC由收縮表型轉(zhuǎn)化為合成表型，細(xì)胞的增殖及遷移能力增加，并能大量分泌PDGF、α成纖維細(xì)胞生長因子(α fibroblast growth factor, α-FGF)、TGF-β等細(xì)胞因子和細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix, ECM)[18]。組織學(xué)研究顯示，PCI術(shù)后24～72 h時(shí)VSMC開始發(fā)生表型轉(zhuǎn)化與增殖，7～14 d達(dá)到高峰并持續(xù)1～2月左右。在VSMC增殖4 d后，大量合成型VSMC遷入內(nèi)膜，并分泌細(xì)胞因子加劇新生內(nèi)膜增生的進(jìn)程。同時(shí)，合成型VSMC還能遷入內(nèi)膜粘附的脂質(zhì)斑塊中吞噬脂質(zhì)，形成泡沫細(xì)胞并合成和分泌纖維蛋白，最終引起冠脈管腔狹窄[19]。

多項(xiàng)研究表明，NF-κB、Notch、絲裂原活化蛋白激酶信號通路、磷脂酶C/蛋白激酶C信號通路、Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶信號通路、磷脂酰肌醇3激酶-絲氨酸/蘇氨酸激酶信號通路以及TGF-β1/Smad信號通路等均參與了VSMC的表型轉(zhuǎn)化、增殖和遷移[20]。在PCI術(shù)后的血管應(yīng)答過程中可觀察到這些信號通路形成一個(gè)精細(xì)復(fù)雜的信息網(wǎng)絡(luò)，通過相互之間的信號傳遞對VSMC的功能和結(jié)構(gòu)進(jìn)行調(diào)控[21]。

此外，在體內(nèi)外的血管重塑實(shí)驗(yàn)中均可發(fā)現(xiàn)細(xì)胞周期素依賴性蛋白激酶抑制劑(cyclin-dependent protein kinase inhibitor, CKI)也在VSMC表型轉(zhuǎn)換、增殖和遷移方面起著關(guān)鍵作用[22]。CKI是使細(xì)胞周期G1期向S期轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵分子。CKI家族成員p27Kip1和p21Cip1通過結(jié)合周期素E/CDK2，抑制CDK2活性，調(diào)控細(xì)胞周期G1/S轉(zhuǎn)化，使細(xì)胞周期靜止。在動物球囊血管成形術(shù)的模型中可發(fā)現(xiàn)，VSMC中誘導(dǎo)p27Kip1表達(dá)增加與CDK2的活性降低與VSMC增殖抑制相關(guān)。在VSMC中過表達(dá)p27Kip1能夠有效地阻斷絲裂原和c-fos依賴的細(xì)胞周期素A啟動子活性，抑制血管成形術(shù)后的新生內(nèi)膜增生[23]。

3.3炎癥反應(yīng)生物聚合物支架的炎性反應(yīng)由多種因素決定，包括聚合物在體內(nèi)的穩(wěn)定性和惰性條件，以及允許再生組織生長的能力。典型的炎癥反應(yīng)為以單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞浸潤為主的固有免疫炎癥反應(yīng)。支架置入早期，中性粒細(xì)胞首先聚積在聚合物部位，繼而擴(kuò)大到周圍組織。隨后單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞被招募聚集在聚合物涂層區(qū)域，這一過程隨后可能會演變?yōu)楫愇锞藜?xì)胞反應(yīng)(巨噬細(xì)胞游走、聚集，融合成多核巨細(xì)胞)，旨在減輕聚合物碎片的負(fù)擔(dān)，這對生物降解的聚合物涂層尤其重要[24]。

其次，在某些情況下可觀察到以T淋巴細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤為主的遲發(fā)型Ⅳ型過敏反應(yīng)。嗜酸性粒細(xì)胞浸潤不僅可影響血管重塑，導(dǎo)致繼發(fā)支架貼壁不良和局部血栓形成，也能直接刺激凝血通路，促進(jìn)血小板活化[25]。過敏反應(yīng)生物標(biāo)志物，如嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白(eosinophil cationic protein, ECP)可能有助于識別對支架聚合物過敏的患者[26]。但其預(yù)測價(jià)值還需進(jìn)一步深入，不僅檢測基線水平，還應(yīng)在其他時(shí)間點(diǎn)如藥物洗脫結(jié)束后也進(jìn)行檢測，以更好預(yù)測機(jī)體對聚合物甚至對金屬潛在的過敏反應(yīng)。

除了置入的支架作為異物引起機(jī)體的免疫應(yīng)答而導(dǎo)致冠脈炎癥外，支架對血管的持久牽拉可致血管中層發(fā)生持久的慢性炎癥反應(yīng)，促進(jìn)炎癥介質(zhì)及炎性細(xì)胞的釋放而刺激內(nèi)膜增生[27]。C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)是目前研究最廣泛的反映全身炎癥的敏感標(biāo)志物，且已被證明是支架置入后炎癥的有效預(yù)測標(biāo)志。CRP的水平變化已被證明可以預(yù)測BMS-ISR，且PCI術(shù)后CRP的升高具有時(shí)間依賴性，其峰值在術(shù)后48 h。然而，多項(xiàng)大型臨床對照實(shí)驗(yàn)結(jié)果均表明CRP水平不能有效預(yù)測DES-ISR的發(fā)生，這也許與DES釋放抗炎藥物有關(guān)[28]。

其他炎癥標(biāo)志物如IL-10、IL-18、IL-33等也被證實(shí)與血管炎癥程度高度相關(guān)，并能很好預(yù)測DES-ISR的發(fā)生[29-30]。除此之外，血清MMP-2、MMP-9、纖溶酶原激活物抑制劑1以及C3a和C5a也能很好預(yù)測DES-ISR[31]。我們課題組發(fā)現(xiàn)，血管生成素-2(angiopoietin-2, Ang-2)作為血管生成素家族重要的成員，作為炎癥介質(zhì)可能參與了ISR的炎癥反應(yīng)過程。既往研究發(fā)現(xiàn)，Ang-2在很多炎癥疾病中表達(dá)增加，與CRP、MMP、TNF-α、IL-6水平呈顯著相關(guān)，并且參與炎癥相關(guān)的信號通路，說明Ang-2在介導(dǎo)炎癥反應(yīng)中起著重要作用[32]。我們的臨床研究顯示，PCI術(shù)后Ang-2水平較術(shù)前明顯下降，且Ang-2水平與ISR具有明顯相關(guān)性，與既往研究結(jié)果一致。新型炎性指標(biāo)血小板/淋巴細(xì)胞比值(platelet to lymphocyte ratio, PLR)和中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio, NLR)也被證實(shí)與新生動脈粥樣硬化的進(jìn)展密切相關(guān)[33]。我們的研究結(jié)果表明，ISR組在置入DES前和冠脈血管造影復(fù)查前的PLR和NLR水平均顯著升高，且置入DES前和冠脈血管造影復(fù)查前聯(lián)合檢測外周血PLR和NLR對ISR均具有較好的預(yù)測價(jià)值。此外，我們也發(fā)現(xiàn)血清分泌型磷脂酶A2(secretory phospholipase A2, sPLA2)作為急性炎癥反應(yīng)的主要反應(yīng)蛋白，與ISR的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。研究結(jié)果顯示，DES置入后患者血清中sPLA2水平明顯升高，且ISR發(fā)生率與sPLA2水平呈正相關(guān)。

3.4血管外基質(zhì)重構(gòu)血管外膜不僅支撐營養(yǎng)血管壁，還在血管壁的功能調(diào)節(jié)中起著信號感知、整合、儲存及釋放關(guān)鍵調(diào)節(jié)分子的作用，在血管修復(fù)及重構(gòu)中有重要作用。血管外膜主要含有血管外膜成纖維細(xì)胞(vascular adventitial fibroblast, VAF)、脂肪細(xì)胞及膠原組織等，在損傷、炎癥等情況下，VAF發(fā)生表型改變、增生活化、遷移并合成ECM形成新外膜。ECM在細(xì)胞間粘附、遷移、增殖和傷口重塑方面有重要作用[33]。

早期ECM主要由血漿蛋白如纖維蛋白、纖維蛋白原和纖維連接蛋白形成。隨后巨噬細(xì)胞、合成型VSMC等炎性細(xì)胞粘附在ECM上開始血管修復(fù)過程。合成型VSMC通過分泌透明質(zhì)酸和蛋白聚糖，將纖維蛋白豐富的ECM穩(wěn)定交聯(lián)起來。更多的VSMC和炎性細(xì)胞黏附在ECM上增殖的同時(shí)，釋放MMPs消化透明質(zhì)酸并產(chǎn)生大量Ⅰ、Ⅲ型膠原使損傷愈合最終完全纖維化。膠原還可負(fù)性影響VSMC，使其收縮性能降低最終導(dǎo)致VSMC凋亡和細(xì)胞損失[34]。在血管再狹窄后期，在原有基質(zhì)降解的同時(shí)，新的基質(zhì)成分增加，膠原機(jī)化與重排，進(jìn)一步導(dǎo)致了血管再狹窄的發(fā)生[35]。

3.5miRNAmiRNA是近年研究非常廣泛的一類非編碼小RNA分子，通過識別靶向mRNA的3′非轉(zhuǎn)錄區(qū)(3′untranslated region, 3′UTR)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄后基因沉默，促進(jìn)mRNA降解或抑制其轉(zhuǎn)錄，參與細(xì)胞多項(xiàng)生命活動。研究發(fā)現(xiàn)，miRNA不僅具有調(diào)節(jié)血管發(fā)育的重要功能，還參與新生內(nèi)膜增生[36-37]。

JI等[38]在頸動脈球囊損傷的大鼠和體外培養(yǎng)的去分化的VSMC中均發(fā)現(xiàn)miRNA-21明顯升高，給予miRNA-21 反義寡核苷酸可以明顯減少VSMC的增殖，促進(jìn)其凋亡，減輕血管損傷后的再狹窄程度，其作用可能與PTEN增加和Bcl-2減少有關(guān)。CHEN等[39]發(fā)現(xiàn)，促血管平滑肌細(xì)胞分化因子(myocardin)可以促進(jìn)人主動脈平滑肌細(xì)胞(human aortic smooth muscle cell, HASMC)表達(dá)miRNA-1，過表達(dá)miRNA-1可抑制合成型VSMC標(biāo)志蛋白平滑肌SM22α和α平滑肌肌動蛋白的合成和分泌，顯著減少VSMC增殖。我們的研究也發(fā)現(xiàn)，在高糖刺激下HASMC增殖明顯增加，HASMC中miRNA-21升高，給予miRNA-21反義寡核苷酸可以明顯減少 VSMC增殖，抑制VSMC向合成表型轉(zhuǎn)化，其作用可能與腫瘤抑制基因TPM1減少有關(guān)。

有研究證實(shí)，miRNA-143/145、miRNA-221/222、miRNA-24、miRNA-26a、miRNA-1、miRNA-146a和miRNA-21等一組miRNAs參與調(diào)控VSMC的表型轉(zhuǎn)換、增殖和血管損傷后新生內(nèi)膜的形成。此外，在血管損傷后的內(nèi)皮和外膜中也發(fā)現(xiàn)大量miRNA的相應(yīng)改變，提示與ISR的發(fā)生密切相關(guān)[40-42]。

3.6新生動脈內(nèi)膜粥樣硬化(neoatherosclerosis,NA) NA與經(jīng)典的動脈粥樣硬化不同，它是在新生內(nèi)膜內(nèi)迅速發(fā)展的一種動脈粥樣硬化，其組織學(xué)特征是在支架新生內(nèi)膜側(cè)尤其是支架小梁周圍，富含脂質(zhì)的泡沫巨噬細(xì)胞聚集，伴或不伴壞死核心，有或沒有鈣化形成[43]。

NA早期表現(xiàn)為泡沫樣巨噬細(xì)胞的聚集成團(tuán)出現(xiàn)在支架小梁周圍或靠近管腔區(qū)域；接著，巨噬細(xì)胞不斷積聚成為纖維斑塊侵入管腔或新生內(nèi)膜層；隨著纖維斑塊繼續(xù)進(jìn)展，出現(xiàn)含有大量游離脂肪酸的無細(xì)胞碎片壞死核心，而細(xì)胞外基質(zhì)幾乎完全耗竭缺失，有時(shí)NA斑塊的壞死核心顯示纖維蛋白沉積出血，其可能源于管腔表面撕裂或外膜滋養(yǎng)血管漏入[44]。在NA中可觀察到不同程度的鈣化，包括點(diǎn)狀微鈣化(泡沫巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞凋亡形成)和片狀鈣化(膠原、ECM及VSMC凋亡形成)[45]。由于NA纖維帽不斷變薄形成薄帽的纖維樣瘤(thin-cap fibroatheroma, TCFA)，故而NA斑塊極不穩(wěn)定易破裂，導(dǎo)致急性血栓形成或無癥狀的慢性血栓閉塞和ISR[46]。

不同于經(jīng)典動脈粥樣硬化的病理性內(nèi)膜增厚，NA主要病理表現(xiàn)為含有脂質(zhì)壞死核心的斑塊不可逆轉(zhuǎn)的迅速進(jìn)展為不穩(wěn)定的纖維粥樣瘤[47]。NA發(fā)生的確切機(jī)制尚不清楚，但內(nèi)皮屏障功能受損和不完整的支架內(nèi)皮覆蓋被認(rèn)為是關(guān)鍵因素。具體來說，內(nèi)皮功能障礙表現(xiàn)為內(nèi)皮細(xì)胞連接不佳、抗凝血分子及NO表達(dá)降低，這些表現(xiàn)在DES中更為常見。洗脫藥物的抗增殖作用延遲了內(nèi)皮修復(fù)，而且支架結(jié)構(gòu)處內(nèi)皮細(xì)胞的缺失使得藥物清除和血管修復(fù)功能降低，內(nèi)皮愈合更加困難。這或許可以解釋DES后NA的進(jìn)展和惡化比BMS更為明顯。

4 結(jié)語與展望

充分了解ISR的影響因素及作用機(jī)制，尋找有效的預(yù)測標(biāo)志物和作用靶點(diǎn)，早期發(fā)現(xiàn)ISR并進(jìn)行安全有效的治療，對改善PCI術(shù)后患者長期血管通暢率及生活質(zhì)量極其重要。未來隨著血管內(nèi)成像和材料學(xué)的發(fā)展進(jìn)步，將會對ISR有新的認(rèn)識和解決方案。

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