表皮生長因子受體基因突變狀態(tài)對晚期肺腺癌一線化療效果的影響

張萍，武曉楠，聶鑫，李旭，艾斌，李琳

(北京醫(yī)院 國家老年醫(yī)學中心腫瘤內科，北京 100730)

肺癌是世界范圍內發(fā)病率及死亡率最高的惡性腫瘤。對于晚期或不可手術切除的非小細胞肺癌，鉑類聯合第三代化療藥物是標準的一線化療方案，目前在臨床工作中缺乏指導化療藥物選擇的有效生物標志物。已知表皮生長因子受體(EGFR)基因敏感突變是表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療的預測因子，雖然EGFR-TKI在EGFR突變型肺癌的有效率高達70%，但大部分肺腺癌患者在治療過程中仍需要化療。本研究收集了271例EGFR基因狀態(tài)已知并接受一線含鉑雙藥聯合化療的晚期肺腺癌患者臨床資料，分析EGFR突變狀態(tài)與一線化療近期療效及無疾病進展生存的關系，探討EGFR基因狀態(tài)對晚期肺腺癌化療的預測意義，為臨床進一步診治提供更多數據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集我院2011年1月至2015年12月收治經病理學確診的初治晚期肺腺癌患者406例，一線接受以鉑類藥物為基礎的雙藥聯合化療271例，均有采用ARMS(amplification refractory mutation system)法檢測的EGFR基因突變情況?；颊叩哪挲g為29～70歲，美國東部腫瘤協作組(ECOG)體力狀況評分≤2分。根據EGFR突變狀態(tài)對其臨床結果進行分析。

1.2 檢測方法 所有患者的EGFR基因突變均采用探針擴增阻滯突變系統(tǒng)ARMS方法，提取基因組DNA操作流程按DNA提取試劑盒(廈門艾德診斷有限公司)說明書進行。采用ADxEGFR突變檢測試劑盒(廈門艾德診斷有限公司)檢測EGFR基因突變情況，檢測EGFR基因外顯子18-21 突變，實驗具體操作步驟參照試劑盒說明書進行操作。

1.3 治療方法及療效評價 一線化療方案采用化療藥物包括培美曲塞/吉西他濱聯合順鉑/卡鉑，根據患者具體情況制定。所有患者采用3周方案，2周期后評價療效，直到腫瘤進展或不能耐受的毒副作用而終止治療，所有患者至少接受了2個周期的化療，穩(wěn)定或有效病例用至4～6周期。根據實體瘤療效評價標準(RECIST1.1)進行療效評價，療效評價分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進展(PD)。以有效率(RR)及疾病控制率(DCR)評價一線含鉑藥物化療的近期療效；以無疾病進展生存時間(PFS)來評價晚期肺腺癌患者一線化療的近期生存情況。收集所有患者的相關臨床資料、EGFR突變狀態(tài)、化療療效情況，分析EGFR突變狀態(tài)與一線化療療效的關系。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計分析。EGFR基因狀態(tài)與化療療效之間的關系比較應用χ2檢驗。兩組無疾病進展生存時間建立Kaplan-Meier生存模型，組間比較應用Logrank檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料 406例晚期原發(fā)性肺腺癌患者中，EGFR突變陽性患者為205例，突變率為50.5%(205/406)。其中一線含鉑雙藥化療患者271例，EGFR野生型患者192例，EGFR敏感突變型患者79例。男性159例(56.9%)，女性112例(43.1%)，60歲及以下患者203例(74.9%)，60歲以上患者68例(25.1%)。無吸煙史患者148例(54.6%)，有吸煙史123(45.4%)；ECOG評分 0～1分225例(83.0%)，2分46例(17.0%)；培美曲塞為基礎化療192例(70.8%)，吉西他濱為基礎化療79例(29.2%)。兩組患者在性別、年齡、吸煙史、ECOG評分、化療方案等方面臨床特征見表1。

2.2 EGFR基因突變狀態(tài)與化療療效的關系 EGFR野生組患者PR 58例，有效率為30.2%，EGFR突變組患者PR 28例，有效率為35.4%(P=0.524)，兩組患者疾病控制率分別為71.9%和81.0%(P=0.292)。EGFR突變組的RR及DCR均高于野生型患者，但均差異無統(tǒng)計學意義，見表2。

2.3 EGFR基因突變狀態(tài)與無疾病進展生存時間的關系 EGFR野生組中位PFS 4.6個月，EGFR突變組中位PFS 5.3個月，EGFR突變組的PFS稍長于EGFR野生組患者，但兩組數據差異無統(tǒng)計學意義(Logrank檢驗，χ2=0.733，P=0.392)。見圖1。

3 討論

雖然肺癌靶向治療藥物層出不窮，但化療仍然是晚期肺癌不可或缺的治療手段。含鉑雙藥方案為晚期非小細胞肺癌標準化療方案，臨床一直在探索生物標志物來預測化療療效[1-2]。EGFR基因突變是EGFR-TKI的明確療效預測因子[3]，本研究擬探索EGFR基因突變狀態(tài)對本組肺腺癌患者化療療效的影響。

表1 兩組患者在性別、年齡、吸煙史、ECOG評分、化療方案等方面臨床特征[例(%)]

表2 EGFR基因突變狀態(tài)對晚期肺腺癌一線化療效果的影響[例(%)]

圖1 EGFR野生組和EGFR突變組的PFS生存曲線

本組EGFR突變患者的 PFS為4.6個月，與EGFR野生型患者的4.3個月比，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.299)。在IPASS的回顧性數據亞組分析中，EGFR突變患者和野生型患者PFS分別為6.3個月和5.5個月，差異無統(tǒng)計學意義。有Meta分析[14]提示晚期非小細胞肺癌EGFR基因突變患者PFS和OS并沒有顯著延長。但曾有研究[15]非小細胞肺癌表明EGFR突變與進展期肺癌一線化療療效無關，但化療后有更長的PFS，另外也有研究[16-17]進一步分析認為EGFR19缺失突變化療RR和PFS更好。

文獻[18]中也有報道含鉑兩藥聯合化療，EGFR突變患者療效好于野生型，但如果是培美曲塞單藥，就看不到差別。甚至還有研究發(fā)現EGFR突變會降低某些化療藥的敏感性，采用多西他賽化療有效率更低[19]。朱軍等[20]報道EGFR基因狀態(tài)明確的NSCLC患者一線化療，EGFR基因突變患者與EGFR野生型患者的疾病控制率差異無統(tǒng)計學意義，但EGFR野生型反而較突變型PFS更長。

由此看來，EGFR基因突變是否能給患者帶來化療療效的獲益，研究結論尚不統(tǒng)一。EGFR基因突變狀態(tài)尚不能有效預測化療療效，期待更多的前瞻性臨床試驗及循證醫(yī)學證據來了解EGFR基因突變狀態(tài)與化療療效的內在關系，更需要進一步研究探索其他化療療效預測因子，以提高化療療效，優(yōu)化個體化化療。

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