醫(yī)療器械產(chǎn)品設計和開發(fā)過程合規(guī)性的研究

郭嘉杰 許廣寧 張龔敏 胡燕嫻 康濤 廣東省食品藥品監(jiān)督管理局審評認證中心 （廣東 廣州 510080）

2011年國家科技部發(fā)布了《醫(yī)療器械科技產(chǎn)業(yè)發(fā)展專項規(guī)劃》，其中對醫(yī)療器械的重大前沿技術、共性技術、關鍵技術以及基礎支撐的研發(fā)工作作出了具體的規(guī)劃部署。國家發(fā)展和改革委員會為推進醫(yī)療器械的自主創(chuàng)新推出《加快醫(yī)療設備創(chuàng)新發(fā)展的項目》，這些指導文件及措施的出臺無疑會有力地支持醫(yī)療器械設備的自主研發(fā)、創(chuàng)新和產(chǎn)業(yè)化。

1.設計和開發(fā)過程的合規(guī)性是“產(chǎn)學研”合作產(chǎn)業(yè)化的關鍵點

多年來高等院校一直在關注和積極參與醫(yī)療器械領域的科技工作，在目前的形勢下，高等院校對醫(yī)療器械的科研創(chuàng)新的關注度越來越高。例如，四川大學研究發(fā)現(xiàn)，無機的磷酸鈣生物陶瓷可誘導骨形成，其后骨誘導人工骨獲得注冊證上市；清華大學成功研發(fā)并上市“百奧奇腦健康儀、頻譜儀”等家用的醫(yī)療設備，如此等等。而另一方面，雖然高等院校在醫(yī)療器械研究上取得的科研成果不少，但能夠順利轉化為產(chǎn)業(yè)化的項目并不多[1-3]。其主要原因有兩點：第一，高等院校在科研成果上仍偏重于理論性或學術性的研究，針對臨床使用和商業(yè)市場需求而開展的項目不多，學術性和理論性的科研成果轉化率比較低；第二，很多“產(chǎn)學研”合作的項目，在研發(fā)階段完全沒有考慮產(chǎn)品上市相關的法律、法規(guī)要求，造成市場準入的審評審批以及現(xiàn)場核查時無法滿足法規(guī)要求，最終不能獲得上市?？蒲谐晒D化不僅要考慮滿足臨床使用以及將來上市后的商業(yè)成功，更要重視的是產(chǎn)品設計和開發(fā)過程必須符合法規(guī)。

近年，國家食品藥品監(jiān)督管理總局在落實中央“四個最嚴”（最嚴謹?shù)臉藴?、最嚴格的監(jiān)管、最嚴厲的處罰、最嚴肅的問責）的工作過程中，進一步完善和健全了法規(guī)制度，加大了企業(yè)違規(guī)行為的查處，國家健全醫(yī)療器械技術評價制度的力度與速度明顯加快。因此，醫(yī)療器械開發(fā)過程的合規(guī)性毫無疑問是“產(chǎn)學研”合作產(chǎn)業(yè)化的關鍵點。

2.設計和開發(fā)過程不合規(guī)導致的突出問題及原因分析

為保障醫(yī)療器械安全、有效，規(guī)范醫(yī)療器械生產(chǎn)質量管理，根據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》[4]《醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》[5]，國家食品藥品監(jiān)督管理總局制定并發(fā)布《醫(yī)療器械生產(chǎn)質量管理規(guī)范》[6]（自2015年3月1日起施行），醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)（以下簡稱企業(yè)）在醫(yī)療器械設計開發(fā)、生產(chǎn)、銷售和售后服務等過程中應當遵守規(guī)范的要求。

自《醫(yī)療器械生產(chǎn)質量管理規(guī)范》實施的近三年以來，檢查員到企業(yè)進行生產(chǎn)質量管理體系核查的過程中，設計和開發(fā)過程出現(xiàn)嚴重或一般缺陷項的情形較常見，由此造成體系核查不通過，注冊申報資料退審的情況。顯然，醫(yī)療器械設計和開發(fā)過程符合法規(guī)要求是產(chǎn)品能順利獲得注冊上市的重要前提。

2.1 設計和開發(fā)過程不合規(guī)導致的突出問題

①設計開發(fā)進度嚴重延期；②產(chǎn)品永不定型；③產(chǎn)品技術要求一改再改；④無法通過食藥監(jiān)部門的注冊質量管理體系現(xiàn)場核查，需整改或退審；⑤缺失設計開發(fā)的相關記錄，造成后期補記錄，甚至編寫記錄；⑥注冊審評審批環(huán)節(jié)被通知補充第三方檢驗，補充臨床驗證等。

2.2 設計和開發(fā)過程不合規(guī)的原因分析

2.2.1 不重視法規(guī)要求

醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)在設計開發(fā)階段，往往容易忽視法規(guī)要求，未能參照法規(guī)要求制定設計開發(fā)程序及操作規(guī)程，各個階段的劃分、人員職責、分工以及具體操作均很籠統(tǒng)、不夠具體，造成了后續(xù)設計開發(fā)過程的失控以及不符合法規(guī)要求。

2.2.2 制定的設計開發(fā)程序不適宜

一些中小型的醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)，其設計開發(fā)控制文件有很多是項目負責人從網(wǎng)上拷貝其他公司的模板，稍作文字修改便發(fā)布執(zhí)行，不符合實際應用，碰到特殊情況，便不按照程序執(zhí)行，設計開發(fā)過程仍是失控的。

2.2.3 不能遵照程序文件規(guī)定的流程和要求開展設計開發(fā)活動

由于對設計開發(fā)人員的質量管理體系培訓不到位，造成在開展設計開發(fā)的活動中，不能嚴格遵照程序文件的規(guī)定進行設計開發(fā)，造成記錄缺漏，甚至關鍵階段未經(jīng)評審便進入下一階段，可能造成設計開發(fā)輸出不能全部滿足設計開發(fā)輸入的要求。

3.設計和開發(fā)過程的法規(guī)要求及食藥監(jiān)部門現(xiàn)場檢查的關注點

根據(jù)《醫(yī)療器械生產(chǎn)質量管理規(guī)范》，醫(yī)療器械產(chǎn)品設計和開發(fā)過程的總體流程及要素歸納總結如圖1所示。

下文將詳述《醫(yī)療器械生產(chǎn)質量管理規(guī)范》對設計和開發(fā)過程的具體要求，以及規(guī)范檢查員到醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)進行質量管理體系現(xiàn)場檢查時的關注點，以期為新開辦的醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)提供參考。

3.1 建立設計控制程序文件

企業(yè)應當建立設計控制程序并形成文件，對醫(yī)療器械的設計和開發(fā)過程實施策劃和控制。檢查員主要查看設計控制程序文件和產(chǎn)品設計開發(fā)檔案，關注設計控制程序是否清晰、可操作，能否控制設計開發(fā)過程。醫(yī)療器械生產(chǎn)質量管理體系的四級文件如圖2所示。

3.2 設計和開發(fā)策劃

設計和開發(fā)策劃應當確定階段及對各階段的評審、驗證、確認和設計轉換等活動，識別和確定各個部門設計和開發(fā)的活動和接口，明確職責和分工。

檢查員主要查看設計和開發(fā)策劃資料，企業(yè)應根據(jù)產(chǎn)品的特點，對設計開發(fā)活動進行策劃，并將策劃結果形成文件。

企業(yè)應該按照策劃實施設計和開發(fā)。當偏離計劃而需要修改計劃時，應對計劃重新評審和批準。

3.3 設計和開發(fā)輸入

設計和開發(fā)輸入應當包括預期用途規(guī)定的功能、性能和安全要求、法規(guī)要求、風險管理控制措施和其他要求。對設計和開發(fā)輸入應當進行評審并得到批準，保持相關記錄。

設計和開發(fā)輸入在設計和開發(fā)活動中是至關重要的，若設計開發(fā)人員將不具體、不符合法規(guī)要求的內容輸入進去，這必將造成后續(xù)的設計修改，從而影響產(chǎn)品的質量以及新產(chǎn)品開發(fā)的進度。醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)應該對設計和開發(fā)輸入進行充分性和適宜性的評審。

檢查員主要查看設計和開發(fā)輸入的相關文檔，以及評審記錄。檢查員關注的是對產(chǎn)品的安全性和有效性有影響的設計和開發(fā)輸入的內容，以及關注輸入是否經(jīng)過評審并得到批準，檢查員不關注設計和開發(fā)輸入中關于市場定位、產(chǎn)品價格、競爭對手分析資料等內容。不同醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)的設計和開發(fā)輸入文檔可能由于體系文件和策劃方案的不同，在形式上有差異，但文檔的具體內容應包含法規(guī)的要求。

3.4 設計和開發(fā)輸出

設計和開發(fā)輸出應當滿足輸入要求，包括采購、生產(chǎn)和服務所需的相關信息、產(chǎn)品技術要求等。設計和開發(fā)輸出應當?shù)玫脚鷾?，保持相關記錄。

圖1. 醫(yī)療器械產(chǎn)品設計和開發(fā)過程的總體流程及要素

檢查員主要查看設計和開發(fā)輸出的相關文檔，以及評審記錄。檢查員會反復核對和設計和開發(fā)輸入和輸出文檔，以核實文檔是否能證明設計和開發(fā)輸出滿足設計和開發(fā)輸入的要求，輸出是否經(jīng)過評審并得到批準。部分醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)通過購買其他企業(yè)的樣機/樣品，貼牌后申報注冊上市，實際上并沒有開展產(chǎn)品相關的設計和開發(fā)活動，編寫文檔和偽造相關記錄均是違反法規(guī)要求。設計和開發(fā)輸出文檔應至少下表包括的內容，如表1所示。

表1. 設計和開發(fā)輸出文檔

3.5 設計和開發(fā)到生產(chǎn)的轉換

企業(yè)應當在設計和開發(fā)過程中開展設計和開發(fā)到生產(chǎn)的轉換活動，以使設計和開發(fā)的輸出在成為最終產(chǎn)品規(guī)范前得以驗證，確保設計和開發(fā)輸出適用于生產(chǎn)。

“產(chǎn)學研”合作的項目關鍵環(huán)節(jié)在于從設計和開發(fā)到生產(chǎn)的轉換活動，高等院校在實驗室環(huán)境研究開發(fā)的樣品與能夠投入市場使用的商業(yè)產(chǎn)品的差距是很大的，所以從設計和開發(fā)到生產(chǎn)的轉換活動顯得尤為重要，可能成為產(chǎn)品能否上市的決定性因素。檢查員主要查看設計和開發(fā)轉換的相關文檔，核實生產(chǎn)企業(yè)是否按程序文件要求開展設計和開發(fā)轉換活動，文檔是否能證明設計和開發(fā)輸出適用于生產(chǎn)。

圖2. 生產(chǎn)質量管理體系文件

設計和開發(fā)轉換的常見問題：①未完成研發(fā)樣機/樣品到量化生產(chǎn)的轉換，沒有從研發(fā)樣機/樣品—樣機/樣品試生產(chǎn)—小批量生產(chǎn)的過程；②未完成生產(chǎn)場地（如：潔凈廠房）的驗證，未確定所需的生產(chǎn)設備；③未對特殊過程（焊接、注塑等）進行確認，或無法提供記錄。

3.6 適宜階段安排評審

企業(yè)應當在設計和開發(fā)的適宜階段安排評審，保持評審結果及任何必要措施的記錄。

檢查員主要查看設計和開發(fā)策劃和評審記錄，相關文件應符合以下要求：①應當按設計開發(fā)策劃的結果，在適宜的階段進行設計和開發(fā)評審；②應當保持設計和開發(fā)評審記錄，包括評審結果和評審所采取必要措施的記錄。

3.7 對設計和開發(fā)進行驗證

企業(yè)應當對設計和開發(fā)進行驗證，以確保設計和開發(fā)輸出滿足輸入的要求，并保持驗證結果和任何必要措施的記錄。

檢查員主要查看設計和開發(fā)驗證的相關文檔，如：產(chǎn)品的過程檢驗報告、成品檢驗報告、第三方型式檢驗報告等。驗證方式一般包括：企業(yè)自檢、第三方型式檢驗或通過計算方法或設計進行驗證。企業(yè)應當結合策劃的結果，在適宜的階段進行設計和開發(fā)驗證，確保設計開發(fā)輸出滿足輸入的要求。

3.8 對設計和開發(fā)進行確認

企業(yè)應當對設計和開發(fā)進行確認，以確保產(chǎn)品滿足規(guī)定的使用要求或者預期用途的要求，并保持確認結果和任何必要措施的記錄。確認可采用臨床評價或者性能評價。進行臨床試驗時應當符合醫(yī)療器械臨床試驗法規(guī)的要求。

檢查員主要查看設計和開發(fā)確認的相關文檔，如：臨床評價資料或臨床試驗資料等。

企業(yè)若采用臨床評價方式進行設計和開發(fā)確認，那么臨床評價資料以及支持性材料應符合《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》的要求。若采用臨床試驗進行設計和開發(fā)確認，則臨床試驗過程及相應的證明材料應當符合《醫(yī)療器械注冊管理辦法》以及《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》的要求。

3.9 對設計和開發(fā)的更改識別并記錄

企業(yè)應當對設計和開發(fā)的更改進行識別并保持記錄。必要時，應當對設計和開發(fā)更改進行評審、驗證和確認，并在實施前得到批準。

在設計和開發(fā)的驗證、確認和轉換過程中，企業(yè)對產(chǎn)品也會不斷改進，出現(xiàn)設計和開發(fā)的更改是非常常見的。一般情況下，一些較大的設計開發(fā)更改企業(yè)仍能按照程序文件對更改處進行評審、驗證和確認，并得到批準，但一些小范圍的更改，部分工程師由于對質量管理體系的不夠重視，則忽略了相關的過程，導致現(xiàn)場檢查時，本條款被檢查員判為不符合項是最常見的。

3.10 風險管理

企業(yè)應當在包括設計和開發(fā)在內的產(chǎn)品實現(xiàn)全過程中，制定風險管理的要求并形成文件，保持相關記錄。

檢查員主要查看風險管理文件和記錄，記錄應符合以下要求：①風險管理應當覆蓋企業(yè)開發(fā)的產(chǎn)品實現(xiàn)的全過程；②應建立對醫(yī)療器械進行風險管理的文件，保持相關記錄，以確定實施的證據(jù)；③應將醫(yī)療器械產(chǎn)品的風險控制在可接受水平[7]。

4.小結

醫(yī)療器械行業(yè)的發(fā)展市場廣闊，從事醫(yī)療器械行業(yè)的企業(yè)和高等院校實施“產(chǎn)學研”合作產(chǎn)業(yè)化符合國家提倡的大方向，加強并規(guī)范產(chǎn)品設計和開發(fā)過程的合規(guī)性，必將有力促進具有自主知識產(chǎn)權高端醫(yī)療器械科技成果的轉化與產(chǎn)業(yè)化。

[1] 金石.加強產(chǎn)學研合作促進醫(yī)療器械的研發(fā)和科技成果的轉化產(chǎn)業(yè)化[J].中國醫(yī)療器械信息,2013,19(9):7-10.

[2] 王立軍,任亞磊.浙江省醫(yī)療器械行業(yè)產(chǎn)學研合作機制創(chuàng)新與對策研究[J].科技廣場,2013,26(7):167-171.

[3] 談茜.醫(yī)療器械新產(chǎn)品項目的注冊管理研究[D].中國科學院大學,2015.

[4] 中華人民共和國國務院.醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例[S].2014-03-07.

[5] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局.醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法[S].2014-07-30.

[6] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局.醫(yī)療器械生產(chǎn)質量管理規(guī)范[S].2014-12-29.

[7] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局.醫(yī)療器械生產(chǎn)質量管理規(guī)范現(xiàn)場檢查指導原則[S].2015-09-25.