三陽性乳腺癌與Her-2過表達型乳腺癌預后對比的臨床研究

劉海盟，王曉珍，李嗣杰，趙 剛，范廷廷，范志民*

(吉林大學第一醫(yī)院 1.乳腺外科；2.腎病科，吉林 長春130021)

人類表皮生長因子受體2(Her-2)是與乳腺癌預后有密切關系的癌基因，在20%-30%的乳腺癌中可以檢測到該基因的擴增或表達[1,2]。在近50%的Her-2陽性乳腺癌中，雌激素受體(ER)/孕激素受體(PR)和Her-2存在共同表達[3,4]。ER、PR和Her-2均表達的乳腺癌稱為三陽性乳腺癌。在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，三陽性乳腺癌雖然可以使用內(nèi)分泌治療，但是其預后并沒有明顯優(yōu)于Her-2過表達型乳腺癌。近年來研究表明三陽性乳腺癌激素受體(HR)和Her-2介導的信號傳導通路存在相互交叉，削弱了內(nèi)分泌治療和分子靶向治療的效果，進而影響了三陽性乳腺癌的預后[5]。本文通過對三陽性與Her-2過表達型乳腺癌預后的比較，分析不同雌孕激素表達水平對曲妥珠單抗獲益的影響，評價三陽乳腺癌使用曲妥珠單抗的有效性。

1 資料與方法

1.1一般資料回顧性分析2010年1月—2015年12月吉林大學第一醫(yī)院乳腺外科收治的3758例原發(fā)性乳腺癌患者的臨床病理資料，其中符合入組標準者共281例,其中三陽性乳腺癌141例，Her-2過表達型乳腺癌140例。臨床病理特征包括年齡、家族史、病理分期、腫瘤大小、淋巴結狀況、組織學分級、ER、PR、Ki-67、術后治療狀況等。根據(jù)患者復發(fā)風險和分子分型制定綜合治療方案，包括手術治療、化療、內(nèi)分泌治療、分子靶向治療和放療。化療方案一般為TAC、AC-T、TCH或AC-TH；內(nèi)分泌治療方案主要為他莫昔芬、芳香化酶抑制劑、他莫昔芬序貫芳香化酶抑制劑、卵巢功能抑制聯(lián)合芳香化酶抑制劑。分子靶向治療一般是使用曲妥珠單抗1年。放療主要根據(jù)患者腫瘤大小、腋窩淋巴結狀態(tài)、是否為保乳手術等視情況而定。

1.2隨訪情況術后每1年進行一次電話隨訪，中位隨訪時間為39個月(4-88個月)，失訪10人，隨訪率為96.44%。三陽性乳腺癌組中位隨訪時間為36個月(5-88個月)，Her-2過表達乳腺癌組中位隨訪時間為40個月(4-86個月)。局部復發(fā)是指臨床查體、輔助檢查、活組織病理學檢查證實的治療側乳房、區(qū)域淋巴結(腋窩、內(nèi)乳和鎖骨上下)復發(fā)，遠處轉(zhuǎn)移指輔助檢查或活組織病理學檢查證實有遠處轉(zhuǎn)移病灶。無病生存期(DFS)是初次治療到第1次復發(fā)(局部復發(fā)、遠處轉(zhuǎn)移或?qū)热榉堪l(fā)病)的時間間隔，總生存期(OS)是指從確診之日到不論任何原因的死亡日期或最后隨訪日期。

1.3統(tǒng)計學分析采用SPSS 24.0軟件進行統(tǒng)計分析。生存分析采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，通過Log-rank檢驗進行組間比較，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1三陽性與Her-2過表達型乳腺癌臨床病理特征比較

通過對三陽性和Her-2過表達型乳腺癌臨床病理資料比較，兩組年齡、腫瘤大小、淋巴結狀況、病理分期、組織學分級、Ki-67等預后的重要影響因素無明顯差異，臨床病理特征基本一致。

2.2三陽性與Her-2過表達型乳腺癌患者的生存分析

三陽性乳腺癌使用曲妥珠單抗組和未使用組復發(fā)轉(zhuǎn)移率分別為3.6%、15.3%；Her-2過表達型乳腺癌分別為10%、26.3%。三陽性和Her-2過表達型乳腺癌使用曲妥珠單抗組DFS均明顯優(yōu)于未使用組(P=0.033、P=0.034)；雖然兩者OS也得到改善，但差異無統(tǒng)計學意義(P=0.521、P=0.397)。見表1。三陽性乳腺癌的OS優(yōu)于Her-2過表達型乳腺癌(P=0.025),而兩者DFS無統(tǒng)計學差異；亞組分析結果顯示無論有無使用曲妥珠單抗，三陽性乳腺癌預后優(yōu)于Her-2過表達型乳腺癌，但兩組DFS和OS差異均無統(tǒng)計學意義。見表2。

2.2不同雌孕激素受體表達水平對于三陽性乳腺癌預后的影響

根據(jù)不同雌孕激素受體表達水平,比較有無使用曲妥珠單抗對三陽性乳腺癌患者預后的影響。ER、PR均≥50%定義為HR≥50%組，否則為HR<50%組。結果顯示：當HR<50%和PR<50%時，三陽性乳腺癌使用曲妥珠單抗組DFS明顯優(yōu)于未使用組，兩組差異有統(tǒng)計學意義(P=0.038、P=0.045)；而當HR≥50%和PR≥50%時曲妥珠單抗沒有明顯提高三陽性乳腺癌患者DFS(P=0.7、P=0.616)。見圖1-4。

表1 三陽性與Her-2過表達型乳腺癌患者不良事件情況

表2 三陽性與Her-2過表達型乳腺癌預后比較

3 討論

Her-2陽性乳腺癌具有惡性度高、生存期短、預后差等特點[6]。隨著分子靶向治療藥物曲妥珠單抗的應用，Her-2陽性乳腺癌患者預后得到明顯改善[7]。近年來人們對乳腺癌分子分型的認識不斷加深，發(fā)現(xiàn)不同分子分型的Her-2陽性乳腺癌曲妥珠單抗獲益不同。理論上三陽性乳腺癌預后應明顯優(yōu)于Her-2過表達型乳腺癌，因為前者可以使用內(nèi)分泌治療，然而在臨床研究中發(fā)現(xiàn)三陽乳腺癌并沒有達到預期的預后效果。

圖1 HR<50%,三陽性乳腺癌使用曲妥珠單抗組與未使用組DFS比較

圖2 HR≥50%,三陽性乳腺癌使用曲妥珠單抗組與未使用組DFS比較

圖3 PR<50%,三陽性乳腺癌使用曲妥珠單抗組與未使用組DFS比較

HERA試驗表明曲妥珠單抗能明顯提高Her-2陽性乳腺癌患者的DFS和OS，但亞組分析顯示，HR陽性曲妥珠單抗獲益要比HR陰性小，HR陽性乳腺癌實驗組和對照組復發(fā)轉(zhuǎn)移率分別為10.1%、14.4%(HR 0.68; 95% CI:0.51-0.89)，而HR陰性乳腺癌分別15.5% 、23.5%(HR 0.62;95% CI:0.5-0.77)[8]。意大利的一項多中心回顧性研究根據(jù)雌孕激素受體表達水平分析了三陽性乳腺癌患者使用曲妥珠單抗與預后的關系。入組872例三陽性乳腺癌患者，其中曲妥珠單抗聯(lián)合化療組506例，單純化療組366例。研究終點是無復發(fā)生存率(RFS)和乳腺癌特異性生存率(BCSS)。中位隨訪78個月后結果顯示在各亞組中曲妥珠單抗均能改善三陽性乳腺癌患者的RFS和BCSS，但對于HR>30%組的BCSS和HR>50%組的RFS，曲妥珠單抗聯(lián)合化療和單純化療兩組差異無統(tǒng)計學意義[9]。本研究也得到相似的結果，三陽性乳腺癌使用曲妥珠單抗組和未使用組復發(fā)轉(zhuǎn)移率分別為3.6%、15.3%；Her-2過表達型乳腺癌分別為10%、26.3%,可見三陽性乳腺癌曲妥珠單抗獲益相對較小。三陽性乳腺癌使用曲妥珠單抗組DFS優(yōu)于未使用組(P=0.033)，當HR<50%和PR<50%時，曲妥珠單抗能明顯改善三陽乳腺癌患者DFS(P=0.038、P=0.045)，而當HR≥50%和PR≥50%時，兩組差異無統(tǒng)計學意義(P=0.7、P=0.616)。由此可以發(fā)現(xiàn)：對于Her-2陽性乳腺癌，HR陽性比HR陰性曲妥珠單抗獲益低，HR高表達比HR低表達曲妥珠單抗獲益低。

圖4 PR≥50%,三陽性乳腺癌使用曲妥珠單抗組與未使用組DFS比較

基礎研究表明三陽性乳腺癌HR和Her-2介導的信號傳導通路在多個環(huán)節(jié)上相互交叉，影響了內(nèi)分泌治療以及曲妥珠單抗的療效進而產(chǎn)生交叉耐藥現(xiàn)象。Her-2過表達介導PI3K/Akt/mTOR 和 p42/44 MAPK通路的激活，下調(diào)ER和PR的表達進而影響內(nèi)分泌治療效果；ER與雌二醇或他莫昔芬結合觸發(fā)EGFR、Her-2、IGFR1及其下游通路，進而促進細胞抗細胞凋亡作用影響分子靶向治療的效果[10]。

綜上所述，三陽性乳腺癌預后優(yōu)于Her-2過表達型乳腺癌，HR高表達比HR低表達的Her-2陽性乳腺癌曲妥珠單抗獲益低，主要機制是HR和Her-2存在相互影響的信號傳導通路，影響了內(nèi)分泌治療和分子靶向治療的效果。目前三陽性乳腺癌交叉耐藥的程度和具體機制尚不清楚，還需進一步探索。本研究入組例數(shù)不足，隨訪時間尚短，需進一步擴大病例數(shù)，延長隨訪時間，提高結果的客觀性。

參考文獻：

[1]Vici P,Pizzuti L,Natoli C,et al.Triple positive breast cancer:a distinct subtype?[J].Cancer Treat Rev,2015,41(2):69.

[2]Slamon DJ,Clark GM,Wong SG,et al.Human Breast Cancer Correlation of Relapse and Survival with Amplification of the HER-2neu Oncogene[J].Science,1987,235(4785):177.

[3]Lal P,Tan LK,Chen B.Correlation of HER-2 status with estrogen and progesterone receptors and histologic features in 3655 invasive breast carcinomas[J].Am J Clin Pathol,2005,123(4):541.

[4]Konecny G,Pauletti G,Pegram M,et al.Quantitative association between HER-2/neu and steroid hormone receptors in hormone receptor-positive primary breast cancer[J].J Natl Cancer Inst,2003,95(2):142.

[5]Arpino G,Wiechmann L,Osborne CK,et al.Crosstalk between the estrogen receptor and the HER tyrosine kinase receptor family:molecular mechanism and clinical implications for endocrine therapy resistance [J].Endocr Rev,2008,29(2):217.

[6]Valaehis A，Mauri D，Polyzos NP,et al.Trastuzumah combined to neoadjuvant chemotherapy in patients with HER2-positive breast cancer： A systematic review and metaanalysis[J]．Breast,2011,20(6):485.

[7]Demonty G，Bernard-Marty C，Puglisi F,et al.Progress and new standards of care in the management of HER-2 positive breast cancer[J].Eur J Cancer，2007，43 (3)：497．

[8]Untch M,Gelber RD,Jackisch C,et al.Estimating the magnitude of trastuzumab effects within patient subgroups in the HERA trial[J].Ann Oncol,2008,19(6):1090.

[9]Vici P,Pizzuti L,Sperduti I,et al.“Triple positive” early breast cancer:an observational multicenter retrospective analysis of outcome[J].Oncotarget,2016,7(14):17932.

[10]Schettini F,Buono G,Cardalesi C,et al.Hormone Receptor/Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-positive breast cancer:Where we are now and where we are going[J].Cancer Treat Rev,2016,2016(46):20.