左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)治療子宮肌腺癥的患者行超促排卵的結(jié)局分析

梁 舟，尹明茹，馬 猛，朱 靜，匡延平

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院 輔助生殖科,上海200011)

子宮腺肌癥的特點(diǎn)是子宮內(nèi)膜腺體和基質(zhì)位于子宮內(nèi)膜深處，引起局部或彌漫性增厚和子宮壁增大，可導(dǎo)致育齡婦女的生殖功能損害[1-3]。它是月經(jīng)過(guò)多和痛經(jīng)的重要原因。子宮腺肌病臨床上與不孕有關(guān)，一系列的發(fā)病假說(shuō)解釋了這一相關(guān)性。左炔諾孕酮釋放宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)(LNG-IUS)自1990年以來(lái)已在歐洲得到使用，后用于治療子宮腺肌癥。 LNG-IUS每天釋放20微克左炔諾孕酮進(jìn)入子宮腔，有效期5年[4-6]。 據(jù)報(bào)道，LNG-IUS通過(guò)控制癥狀，使子宮腺肌病婦女受益[6-10]。左炔諾孕酮在宮腔局部的濃度是血漿濃度的數(shù)百倍，利用這一特性，我們?cè)诼聵?lè)治療子宮肌腺癥的同時(shí)，進(jìn)行超促排卵，探索是否得到有發(fā)育潛能的胚胎。為了阻斷促排卵周期中的提前出現(xiàn)的或隱匿性的黃體生成素峰(LH serge),孕激素主導(dǎo)的卵巢刺激(PPOS)和冷凍胚胎移植已經(jīng)成為我們中心的主要刺激方案[11,12]。自2015以來(lái)，一些診斷為子宮肌腺癥的患者在我們的中心接受了PPOS+LNG-IUS治療。在本文中，我們研究了LNG-IUS對(duì)卵母細(xì)胞回收或胚胎發(fā)育是否有負(fù)面影響。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

這項(xiàng)回顧性研究是在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第九人民醫(yī)院輔助生殖科進(jìn)行的。本研究經(jīng)第九人民醫(yī)院倫理評(píng)審委員會(huì)批準(zhǔn)。所有患者均經(jīng)陰道超聲檢查(TVS)診斷。對(duì)子宮腺肌病的超聲診斷的主要標(biāo)準(zhǔn)是不對(duì)稱的肌層增厚的外觀，不規(guī)則的囊性區(qū)內(nèi)的子宮肌層和線性條紋輻射[13]。在2015年1月至2017年12月期間，回顧性分析在我中心就診的通過(guò)PPOS+LNG-IUS方案治療的子宮肌腺癥155個(gè)OPU周期，對(duì)照組僅PPOS治療的267周期。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<42歲；②采用促性腺激素(gonadtropin,Gn)聯(lián)合安宮黃體(medroxyprogesterone acetate,MPA)的高孕激素超促排卵方案;③ 近3個(gè)月未口服或注射促排卵藥物和未使用激素類(lèi)藥物。排除標(biāo)準(zhǔn):①嚴(yán)重的內(nèi)外科系統(tǒng)性疾病不適宜接受促排卵治療及不能耐受妊娠患者;②有高泌乳素血癥及產(chǎn)生高雄激素的其他內(nèi)分泌疾病,如卵巢和腎上腺腫瘤等。

1.2 方法

1.2.1超促排卵 從月經(jīng)周期的第3-5天開(kāi)始口服安宮黃體酮(Medroxyprogesterone Acetate Tablets，MPA，浙江仙琚制藥)10 mg/d，同時(shí)肌注尿促性素(Human Menopausal Gonadotropophin，HMG，上海麗珠)150 IU/d或225 IU/d，在促排卵治療7-8天后，陰道超聲檢查卵泡的發(fā)育情況，并進(jìn)行性激素水平的測(cè)定，根據(jù)卵泡的發(fā)育情況及血清中的激素水平，調(diào)整HMG及MPA的用量，每隔2-4天行陰道B超檢測(cè)繼續(xù)監(jiān)測(cè)卵泡的發(fā)育情況及進(jìn)行性激素水平的測(cè)定，當(dāng)有1個(gè)以上卵泡的直徑達(dá)到20 mm或者3個(gè)以上的卵泡直徑達(dá)到18 mm以上時(shí)，注射短效促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(Gonadotropin Releasing Hormone agonist,GnRH-a，達(dá)必佳，德國(guó)輝凌)或者聯(lián)合使用達(dá)必佳和絨促性素(Human Chorionic Gonadotrophin,HCG)或者單獨(dú)注射HCG來(lái)誘發(fā)排卵，在誘發(fā)排卵34-36小時(shí)后在陰道超聲引導(dǎo)下行取卵術(shù)。

1.2.2放置曼月樂(lè)環(huán)和隨訪 在研究組患者開(kāi)始控制性超排卵(COH)前，放置LNG-IUS(拜耳先靈醫(yī)藥、柏林、德國(guó))。LNG-IUS是一種 T 型塑料支架(縱臂內(nèi)載有左炔諾孕酮 激素)的宮內(nèi)節(jié)育器，在宮腔局部發(fā)生作用 ，促孕激素水平居較高水平 ，使子宮內(nèi)膜腺體出現(xiàn)變薄萎縮情況，內(nèi)膜上皮原有活性呈喪失顯示 ，內(nèi)膜血管出現(xiàn)退行性變化。

1.2.3體外受精及胚胎觀察 取卵后根據(jù)精子情況或既往受精情況采用常規(guī)IVF/ICSI授精。 取卵后18 h觀察受精情況,72 h觀察胚胎卵裂情況。 根據(jù)胚胎原核評(píng)分、 發(fā)育速度及形態(tài)學(xué)參數(shù)等進(jìn)行胚胎質(zhì)量評(píng)分,將胚胎分為4級(jí),Ⅰ級(jí):卵裂球大小均勻,胞質(zhì)均質(zhì)透明,無(wú)碎片;Ⅱ級(jí):卵裂球均勻,有碎片<20%;Ⅲ級(jí):卵裂球大小不均等,碎片較多(20%-50%);Ⅳ級(jí):卵裂球不均等,碎片>50%。取卵周期優(yōu)質(zhì)胚胎以玻璃化方法進(jìn)行冷凍保存,剩余胚胎繼續(xù)培養(yǎng)至囊胚后冷凍保存。

2 結(jié)果

2.1 基本資料

研究組和對(duì)照組年齡、不孕年限、體重指數(shù)、基礎(chǔ)FSH水平、基礎(chǔ)LH水平等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見(jiàn)表1。

表1 基本資料

2.2 促排卵結(jié)局

Gn用藥劑量、 Gn 用藥天數(shù)、治療結(jié)束時(shí)直徑>14 mm 的卵泡數(shù)、 獲卵數(shù)、成熟卵數(shù)、 正常受精卵數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、有效胚胎總數(shù)等組間比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),詳見(jiàn)表2。

表2 促排卵治療的結(jié)局

3 討論

左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(LNG-IUS，曼月樂(lè))是一種高效的避孕方法，近年來(lái)的研究強(qiáng)調(diào)了它的非避孕效果，特別是在治療子宮腺肌病方面，它與痛經(jīng)和月經(jīng)過(guò)多有關(guān)[13,14]。與口服孕酮相比，由于曼月樂(lè)中的LNG直接釋放到子宮腔內(nèi)，血漿LNG水平較低，因此，據(jù)報(bào)道，LNG-IUS的系統(tǒng)副作用較小。與口服孕酮相比，LNG-IUS在子宮內(nèi)膜中的LNG濃度提高了近100倍[5]，這使得LNG-IUS對(duì)子宮內(nèi)膜具有深遠(yuǎn)的形態(tài)學(xué)和功能效應(yīng)影響。在局部LNG暴露僅4周后，可觀察到子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞的廣泛蛻膜化和腺體和表面上皮的萎縮[15]。

目前常用的幾種不同的避孕藥具均釋放左炔諾孕酮LNG，其中口服避孕藥的LNG血漿濃度為1.5至2 ng/ml，皮下埋植避孕藥的LNG血漿濃度為0.35 ng/ml[16,17]，緊急避孕藥的 LNG血漿濃度高達(dá)14.6 ng/ml[18]，而曼月樂(lè)的LNG血漿濃度僅為0.1-0.2 ng/ml[19]。LNG的血漿濃度同時(shí)受到BMI(體質(zhì)指數(shù))的影響，從藥代動(dòng)力學(xué)角度看，LNG和其他脂溶性激素一樣，分布于脂肪組織[19,20]，所以在相同的藥物劑量下，體重大的患者，其LNG血漿濃度相對(duì)較低。

左炔諾孕酮在宮腔局部的濃度是血漿濃度的數(shù)百倍，Nilsson等[21]研究表明，放置曼月樂(lè)環(huán)組與口服避孕藥組相比，LNG的濃度梯度如下：在子宮內(nèi)膜的濃度(藥物質(zhì)量/組織質(zhì)量)分別為808±511 ng/g及3.5 ng/g，若表達(dá)為蛋白質(zhì)勻漿中的比例，則為6937±3126 pg/g及44 pg/g。在子宮肌層的濃度分別為2.43±1.86 ng/g 及1.42±0.46 ng/g，若表達(dá)為蛋白質(zhì)勻漿中的比例，則為34±23 pg/g及15±25 pg/g。在輸卵管的濃度分別為1.8 ng/g及1.7 ng/g；在血漿的濃度分別為0.2±0.1 ng/ml及0.56±0.2 ng/ml。

我們的治療策略是利用曼月樂(lè)環(huán)釋放的LNG-IUS的濃度階梯差極大，在LNG-IUS持續(xù)對(duì)子宮內(nèi)膜及肌層局部強(qiáng)烈作用的同時(shí)，而卵巢局部的LNG-IUS濃度相對(duì)很低，而進(jìn)行超促排卵和取卵的治療。對(duì)于LNG-IUS組患者，Gn用藥劑量、 Gn 用藥天數(shù)、治療結(jié)束時(shí)直徑>14 mm 的卵泡數(shù)、 獲卵數(shù)、成熟卵數(shù)、 正常受精卵數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、有效胚胎總數(shù)等組間比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。我們的統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，LNG-IUS的使用對(duì)回收的卵母細(xì)胞和胚胎的發(fā)育沒(méi)有影響，與對(duì)照組相比可以獲得相同的胚胎結(jié)局。這表明利用左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)釋放的LNG的濃度階梯差極大的特性，在LNG持續(xù)治療子宮肌腺癥的同時(shí)，進(jìn)行超促排卵和取卵的治療，對(duì)促排卵結(jié)果無(wú)明顯影響，可以得到有發(fā)育潛能的胚胎。

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