瞬時受體電位通道蛋白與阿爾茨海默病的研究進展

孟贊 張磊

摘 要： 鈣是很重要的細胞內信使，很多重要的生理功能被細胞內鈣離子水平調控，譬如神經(jīng)分泌，感覺，長時程增強，突觸可塑性，基因調節(jié)，細胞的生長和分化等，很多證據(jù)顯示鈣離子穩(wěn)態(tài)的改變與許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關，比如帕金森病，阿爾茨海默病，雙極失調，小腦共濟失調，癲癇，多發(fā)性硬化等。而鈣離子穩(wěn)態(tài)的維持是通過多種多樣的機制實現(xiàn)的，其中一個重要機制是鈣離子內流后胞漿內質網(wǎng)和線粒體鈣離子的釋放，而細胞膜上鈣離子通道的激活對內質網(wǎng)鈣離子的釋放至關重要。瞬時電位受體通道蛋白（TRPC）通道是一類具有6次跨膜結構的非電壓依賴性陽離子通道，內質網(wǎng)和線粒體鈣離子的釋放與TRPC激活致使鈣離子內流有關。進一步研究表明TRPC1和TRPC3的沉默抑制了神經(jīng)的增值，TRPC1與神經(jīng)退行性病變有密切的關系，目前針對TRPC的研究成為熱點，也就是說TRPC的功能異?？赡苁羌膊“l(fā)生的重要原因，對TRPC結構和功能的深入探討可能為疾病的預防和治療提供靶點。

1.TRPC及其分型

基于序列同源性和功能相似性，哺乳動物TRPC分為TRPC1、TRPC2、TRPC4 /5、TRPC3 /6 /7 四個亞型，而不同的亞型他們的分布，表達情況明顯和生物物理性質明顯不同。這里以TRPC1 TRPC2 TRPC3 TRPC4為代表介紹他們的分布，性質及功能，TRPC1離子通道是第一個被克隆的TRP通道，編碼基因位于人類第3號染色體上，而小鼠同源位于9號染色體上[1]，該蛋白質包含6個跨膜片段以及N-和C-末端位于細胞質中。在細胞內，TRPC1作為傳遞信號的一個通道蛋白存在于內質網(wǎng)，質膜，細胞內小泡和原發(fā)性纖毛內，其在人類和嚙齒類動物的組織顯示了一個幾乎無處不在的表達，在腦 、肺、心臟 、骨骼肌 、腎臟、 前列腺、皮膚、卵巢和睪丸表達水平都較高[2]。TRPC1與離子通道亞基，受體和細胞內蛋白共同參與Ca2+信號的調控，影響基本的細胞功能，例如細胞增殖和存活，分化，分泌和細胞遷移，以及細胞類型的特定功能，如神經(jīng)元生長錐和成肌細胞融合等[3]。研究表明TRPC1基因敲出小鼠出現(xiàn)心血管，中樞神經(jīng)，骨骼，肌肉和免疫系統(tǒng)的缺陷[4]，進一步研究發(fā)現(xiàn)TRPC1與糖尿病腎病，帕金森氏病，亨廷頓氏病，杜氏肌營養(yǎng)不良癥，癌癥，癲癇發(fā)作，和達里耶白色皮膚疾病密切相關[5]。興奮性神經(jīng)遞質谷氨酸與學習記憶障礙及神經(jīng)退行性病變密切相關。最近的研究報道谷氨酸受體激活后大量的鈣離子經(jīng)過TRPC1通道內流致使鈣離子超載引起細胞的死亡。在海馬組織培養(yǎng)中給予谷氨酸刺激后TRPC1的表達增加，而TRPC阻斷劑（2APB）能很大程度的減輕細胞的死亡。而且在谷氨酸濃度過高的情況下，TRPC1基因敲除的細胞的存活率大大提高。這些結果表明，TRPC1在谷氨酸誘導的神經(jīng)細胞的過程中發(fā)揮著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)TRPC1參與了神經(jīng)元發(fā)育和可塑性的過程，對于維持神經(jīng)元的正常存活也起到至關重要的作用。

TRPC2是人類的一個偽基因，通過RT-PCR檢測發(fā)現(xiàn)鼠紅細胞，精子組織中有表達。其功能可能是作為信息素感受體以及參與精子頂體反應。

TRPC3基因位于人4號染色體，蛋白由848個氨基酸組成[6]，具有六次跨膜結構，N-端與C-端位于細胞質中。TRPC3廣泛表達于腦組織，在腦組織內可以檢測到TRPC3信使RNA （mRNA），且中樞神經(jīng)系統(tǒng)胚胎時期TRPC3表達高于成人 [7]，此外TRPC3在心臟，肺組織及各種腺體中均有表達[8]。TRPC3作為鈣離子通道發(fā)揮著重要作用，被證實可以和其他TRPC蛋白結合形成受體調控通道[9]，可被磷脂酶C （PLC）的激活，細胞內鈣離的消耗，二?；视停―AG），生物膜脂類尤其是膽固醇的氧化修飾激活[10]。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（ brain derived neurotrophic factor ， BDNF） 是在腦內合成的一種蛋白質，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內，對神經(jīng)元的存活、分化、生長發(fā)育起重要作用，研究提示TRPC3參與了 BDNF誘發(fā)的神經(jīng)元可塑性調節(jié)和分化的過程，TRPC3蛋白通道在BDNF對神經(jīng)元保護的過程中起著重要作用，TRPC3沉默后可以抑制神經(jīng)細胞生長[11]。有人研究得出TRPC3敲除小鼠出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)疾病，兔誘發(fā)癲癇后，在其腦皮質層檢測到了TRPC3的表達增加[12]，在腦缺血性腦損傷中， TRPC3抑制劑Pry3可以減輕腦損傷和腦水腫的發(fā)生[13]。另外，TRPC3也參與了心血管疾病和腫瘤的發(fā)病過程[14]。

2.TRPC與阿爾茨海默病

阿爾茨海默?。ˋlzheimers disease，AD） 又稱老年性癡呆，是一種病因不明病程呈進行性發(fā)展的一類神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，β-淀粉樣蛋白沉積形成的老年斑（senile plaques， SPs）和Tau蛋白過度磷酸化是AD的特征性病理改變[15]。鈣是很重要的細胞內信使，神經(jīng)細胞的生長，分化，增值與凋亡與鈣離子穩(wěn)態(tài)密切相關，鈣離子穩(wěn)態(tài)紊亂是AD一個重要的致病因素。早衰基因1（PS1）和早衰基因2（PS2）在大腦中普遍表達，研究發(fā)現(xiàn)40%早發(fā)性家族性AD病人的PS1和PS2發(fā)生了可以遺傳性變異，PS1突變后γ-分泌酶裂解淀粉樣蛋白使的β-淀粉樣蛋白增加 （Aβ），Aβ增加影響細胞膜的功能使得鈣離子穩(wěn)態(tài)改變，增加了易感性神經(jīng)細胞的凋亡，而PS2控制TRPC介導的鈣離子內流，因此有學者認為TRPC的表達量及功能與AD密的發(fā)病過程密切相關。最近的研究表明，PS2作為鈣離子的內源抑制劑影響TRPC6介導的Ca2+內流。TRPC1在人類大腦廣泛表達，研究表明TRPC1對神經(jīng)毒素1-甲基-4-苯基吡啶離子（1-methyl-4-phenylpyridinium ion ）導致的神經(jīng)變性起到了保護作用，Bollimuntha等發(fā)現(xiàn)TRPC1過表達可以保護神經(jīng)細胞對抗神經(jīng)毒素，毒胡蘿卜素或卡巴誘導的凋亡。TRPC3在中樞神經(jīng)系統(tǒng)也廣泛表達， TRPC3在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛存在，其可被神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）激活引發(fā)鈣離子的內流，參與神經(jīng)元分化，細胞增殖，細胞存活等重要生理功能，而BDNF異常改變可導致tau蛋白的異常，tau蛋白結構和功能的改變被普遍認為是各種神經(jīng)退行性疾病的初級病理改變，所以說TRPC3可能參與tau蛋白病理過程從而導致AD的發(fā)病。

3.總結

鈣是很重要的細胞內信使，神經(jīng)分泌，感覺，長時程增強，突觸可塑性，基因調節(jié)，細胞的生長和分化等很多重要的生理功能被細胞內鈣離子水平調控。TRPC通道家族是一類存在于細胞膜或胞內細胞器膜上的六次跨膜的非選擇性陽離子通道，可通過直接介導鈣離子內流，以膜去極化方式激活其他Ca2+通道或介導胞內鈣庫鈣離子釋放這三種途徑調節(jié)鈣離子穩(wěn)態(tài)。TRPC分布于全身各個器官和組織，中樞神經(jīng)系統(tǒng)表達廣泛，鈣離子穩(wěn)態(tài)的紊亂與帕金森病，阿爾茨海默病，雙極失調，小腦共濟失調，癲癇，多發(fā)性硬化等神經(jīng)系統(tǒng)病變密切相關。所以，近年來針對TRPC通道家族的研究獲得國內外學者的共同關注，隨著研究的深入，TRPC通道作為介導鈣離子內流的一種新型通道更多的功能會被認識，并可能會發(fā)現(xiàn)機體各系統(tǒng)疾病的發(fā)生與發(fā)病機制與其有關。也就是說TRPC的功能異常可能是疾病發(fā)生的重要原因，對TRPC結構和功能的深入探討可能為疾病的預防和治療提供靶點。

參考文獻

[1] Dietrich A， Chubanov V， Kalwa H， et al. Cation channels of the transient receptor potential superfamily： their role in physiological and pathophysiological processes of smooth muscle cells [J]. Pharmacology & therapeutics， 2006， 112（3）： 744-60.

[5] 陳景宇，孟輝，馮華. 瞬時受體電位通道與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究進展[J]. 創(chuàng)傷外科雜志，2010，02：183-185.

[10] 雷曉華. TRPC3在原發(fā)性肝細胞癌中的表達及意義[D].中南大學，2014.