代謝綜合征與腫瘤關系的研究進展

靳雪芹 鄧正聰

摘 ? 要：隨著經濟水平的提高及生活方式的改變，我國代謝綜合征的發(fā)病人數(shù)也在以驚人的速度增長，其與癌癥的關系也引起廣泛重視。MS增加癌癥風險的潛在因素包括腹型肥胖、血脂紊亂、2型糖尿病、高血壓、炎癥、缺氧。研究表明MS及其相關組分在腫瘤的病因、進展及預后中發(fā)揮重要作用。本文就代謝綜合征與腫瘤的研究進展做一綜述。

關鍵詞：代謝綜合征;腫瘤;2型糖尿病;高血壓

中圖分類號：R736 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.05.014

文章編號：1006-1959（2018）05-0035-04

Research Progress on the Relationship between Metabolic Syndrome and Tumor

JIN Xue-qin1，2，DENG Zheng-cong2

（1.Jianghan University，Wuhan 430056S2，Hubei，China;

2.Wuhan Jiufeng Street Community Health Service Center，Wuhan 430075，Hubei，China）

Abstract：With the improvement of economic level and the change of lifestyle，the incidence of metabolic syndrome in China is increasing at an alarming rate，and its relationship with cancer has also attracted wide attention.The potential factors for increasing the risk of cancer in MS include abdominal obesity，dyslipidemia，type 2 diabetes，hypertension，inflammation，and hypoxia.The study shows that MS and its related components play an important role in the etiology，progression and prognosis of tumor.In this paper，the research progress of metabolic syndrome and tumor is reviewed.

Key words：Metabolic syndrome;Tumor;Type 2 diabetes mellitus;Hypertension

隨著人們生活水平的不斷提高及飲食結構和生活方式的改變，代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）及其相關疾病的發(fā)生率也在不斷地上升，大量流行病學調查研究發(fā)現(xiàn)MS與惡性腫瘤已經成為威脅全球人類的健康問題，MS與腫瘤之間的關系也成為人們研究關注的焦點之一。MS不僅增加心腦血管疾病的患病風險，它還與乳腺癌、肝癌、結直腸癌、膀胱癌、前列腺癌等多種惡性腫瘤密切相關，本文就MS與腫瘤的研究進展做一綜述。

1 MS概述

MS是近年來國內外共同關注的焦點問題，MS不是一個單獨的疾病，其病因學是以肥胖為核心，同時遺傳和環(huán)境因素、精神因素也是重要原因，發(fā)病機理主要包括糖耐量減低、糖尿病、肥胖、脂代謝紊亂及高血壓為臨床表現(xiàn)的代謝癥候群。在 2006 年提出了MS的建議診斷標準，符合以下4個標準中的3個或全部者：①超重或肥胖：體重指數(shù) ≥25.0 kg/m2;②高血糖：空腹血糖≥6.1 mmol/L和或餐后2 h血糖≥7.8 mol/L ，和 （或 ）已確診糖尿病并治療者;③高血壓：收縮壓/舒張壓≥140/90 mmHg，和或已確診為高血壓并治療者 ;④血脂紊亂：空腹甘油三脂（TG）≥1.70 mmol/L 和或空腹高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）<0.9 mmoL/L男或<1.0 mmoL/L女 。近年來隨著科學技術的不斷發(fā)展，尤其是大量的流行病學調查和大數(shù)據庫的建立，對代謝綜合征與腫瘤的相關性研究取得了重大進展，目前已發(fā)現(xiàn)MS在增加癌癥風險的潛在因素包括腹型肥胖、血脂紊亂、2型糖尿病、高血壓、炎癥、缺氧。男性主要包括肝癌、結直腸癌、膀胱癌;女性則為子宮內膜癌、乳腺癌、膀胱癌、結直腸癌，在此，我們著重介紹研究較明確的與代謝綜合征相關的一些腫瘤。

2 MS與乳腺癌

乳腺癌已成為全世界女性最常見的惡性腫瘤之一[1]。與其他大多數(shù)國家一樣，乳腺癌也成為了中國女性最常見的癌癥;每年中國乳腺癌新發(fā)數(shù)量和死亡數(shù)量分別占全世界的 12.2% 和9.6%[2]。MS可以增加乳腺癌的發(fā)病風險，并且隨著異常代謝組分數(shù)目的增加，患者罹患乳腺癌的風險呈線性上升趨勢。不僅如此，MS及其各組分也與乳腺癌細胞的增殖、凋亡、侵襲、轉移及藥物敏感性等密切相關。相關報道指出MS會增加絕經后的婦女患乳腺癌的風險。乳腺癌相關的血脂異常主要包括總膽固醇升高、甘油三脂升高、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）降低，研究表明，脂質代謝紊亂導致的HDL降低、腹部肥胖會增加絕經后的婦女患乳腺癌的風險[3]。Berrino[4]研究意大利11個腫瘤中心2920個年齡在35～70歲之間的乳腺癌術后患者，平均隨訪1.7年后發(fā)現(xiàn)，20%的病人都存在MS，與乳腺癌患者的死亡率、遠處轉移、局部復發(fā)和對側新發(fā)腫瘤相關，而低高密度脂蛋白和高甘油三脂與乳腺癌患者新發(fā)乳腺癌事件關系最為密切。亞裔美國女性中，乳腺癌發(fā)病率穩(wěn)步上升，而這些代謝狀況是否在某些亞裔美國人群體中引發(fā)乳腺癌的風險尚不清楚，Wu[5]等通過一項基于人口種族的病例對照研究，對2167名確診為乳腺癌的亞裔美國人與洛杉磯2035名健康女性進行了對照研究。與沒有任何代謝紊亂（高血壓、高膽固醇、肥胖和糖尿病）的亞裔美國婦女相比，那些有1、2或3個危險因素的婦女患病風險明顯增加。這些結果表明，生活方式的西化（飲食，缺乏身體活動）和相應的脂肪攝入增多導致了這些代謝紊亂的增加，而這些情況反過來又與乳腺癌的增加有關。Braakhuis [6]研究發(fā)現(xiàn)，通過對確診乳腺癌患者進行6個月的教育計劃來減輕體重和整體健康狀況，評估了體重、體重指數(shù)（BMI）、腰圍、血脂、血糖、飲食堅持、3天飲食日記和生活質量等方面的結果，發(fā)現(xiàn)健康的飲食習慣可以改善乳腺癌患者的健康狀況。三陰性乳腺癌（TNBCs）是近年來受到大家廣泛關注的乳腺癌的一個類型。田垚[7]發(fā)現(xiàn)MS中的常見生物組分胰島素、脂聯(lián)素和瘦素等在三陰性乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。MS多存在高胰島素血癥及胰島素抵抗。胰島素具有促進有絲分裂及血管生成、抗細胞凋亡作用。因此，MS個體的高胰島素血癥在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中具有促進作用。另外，胰島素可以抑制性激素結合球蛋白生成，使其與外周的性激素結合減少。性激素水平增高進一步增加女性乳腺癌發(fā)生風險。胰島素樣生長因子-Ⅱ mRNA結合蛋白3（IMP3）是一種癌胚蛋白，可能是TNBCs浸潤性癌新的生物標志物。這表明，最近診斷出乳腺癌患者生化變化符合一個激活應激反應和/或代謝綜合征患者表現(xiàn)有更高的患這種疾病的風險[8]。

3 MS與消化系統(tǒng)腫瘤

在中國五大發(fā)病最高的腫瘤里面，消化道腫瘤占到四個，那么這四個消化道腫瘤里面，實際上胃癌，食管癌，肝癌的發(fā)病是趨于平穩(wěn)。但是結直腸癌的發(fā)病率還是有明顯的上升趨勢。結直腸癌（colorectal cancer，CRC）是常見的消化道惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率一直在不斷升高，目前CRC居于我國癌癥死亡率的第五位，已成為嚴重危害人類健康的疾病;大量研究顯示，MS尤其是糖脂代謝異常與CRC發(fā)病密切相關[9]，由此也引發(fā)了人們對糖脂代謝異常和CRC之間關系的的探討。其發(fā)病相關的危險因素包括肥胖、糖尿病、血脂異常等，研究表明，同時存在兩個或更多的MS組分時，患CRC的風險升高近3倍，且男性更明顯;而減少危險組分可以降低CRC的整體風險[10]。2型糖尿?。═2DM）是一種慢性低度炎癥性疾病，而持續(xù)存在的慢性低度炎癥已被認為非常適合癌細胞增殖，一項基于亞洲人群的大樣本隊列研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病會增加多種癌癥的死亡風險[11]。Jia等[12]給予T2DM大鼠致癌物二甲基肼以誘導CRC發(fā)生，以正常大鼠為對照組，結果發(fā)現(xiàn)實驗組CRC誘導實驗進展明顯快于對照組，認為T2DM是CRC發(fā)生的高危因素。馮燕[13]在分析代謝綜合征合并結直腸癌患者大網膜脂肪組織中胰島素樣生長因子-I（insulin-like growth factor-I，IGF-I）、細胞外信號調節(jié)激酶（extracellular signal regulatedkinase，ERK）、葡萄糖轉運蛋白4（glucose transporter4，GLUT4）和胰島素受體底物1（insulin receptor substrate-1，IRS-1）mRNA表達水平及其與結直腸癌發(fā)生的關系時發(fā)現(xiàn)： 在正常對照組大網膜脂肪組織中IGF-I和ERK表達很少，在代謝綜合征中表達明顯增強，其中結直腸癌中則高表達，IGF-I和ERK在代謝綜合征合并結直腸癌患者中高表達且兩者表達呈顯著正相關，提示IGF-I和ERK聯(lián)合與代謝綜合征患者并發(fā)結直腸癌有關，Chang[14]通過調查研究發(fā)現(xiàn)MS和吸煙可作為年齡在45歲左右男性結直腸腫瘤的篩查指標，并使之在早期診斷中獲益。肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）在全球惡性腫瘤中位列第5，其發(fā)生率逐年升高，研究發(fā)現(xiàn)它的主要發(fā)病原因是HBV和HCV的廣泛傳播，其死亡率位于第三位。引起肝癌的危險因素很多，我國主要是由乙型肝炎病毒感染引起，其中有近30%的乙型肝炎患者發(fā)展為肝硬化從而導致肝癌。非酒精性脂肪肝（NAFLD） 以往被人們認為是一種可逆性疾病，但隨著研究的不斷深入NAFLD的疾病譜已從單純性脂肪肝、脂肪性肝炎、肝硬化演變成了原發(fā)性肝癌，約 80%的肝癌患者伴有肝硬化，通過對肝癌的危險因素進行大量的流行病學研究，人們發(fā)現(xiàn)MS與肝癌具有密切相關性，甚至成為獨立的危險因素從而影響肝癌的發(fā)生、發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)體重指數(shù)升高顯著增加罹患癌癥的風險。肥胖與癌癥的發(fā)病率、死亡率有相關性研究，這項研究結果證明了種癌癥與BMI相關。與正常人群相比高血脂患者甘油三脂和總膽固醇水平顯著升高，大量的脂肪在肝臟中蓄積最終發(fā)展為肝硬化進而演變?yōu)楦伟?。與肥胖相關的流行病學研究也證實了糖尿病增加了肝癌的發(fā)病率。在肝癌患者中，糖尿病發(fā)病率較高，研究發(fā)現(xiàn)肝癌合并糖尿病患病，此研究進一步證實了糖尿病增加了患者罹患肝癌的證據[15]。Wang[16]等人通過調查臺灣南部5929人發(fā)現(xiàn)，當患有病毒性肝炎合并2型糖尿病后大大增加了患者罹患肝癌的風險，研究指出合并2型糖尿病是患有病毒性肝炎患者發(fā)展為肝癌的獨立預測因子。研究發(fā)現(xiàn)胰腺癌（pancreatic adenocarcinoma PDAC）患者中合并糖尿病的比例達到70%～80%，而造成的這一結果的原因很大程度上歸因于胰島素抵抗，他們均已為外周血中胰島素代償性升高為表現(xiàn)，當腫瘤組織切除后，隨之胰島素抵抗的程度也明顯降低。嚴愛婷[17]等通過研究胰腺癌繼發(fā)糖尿病患者病例后同樣驗證了這一臨床現(xiàn)象。Dugnani[18]等通過多變量分析比較胰腺癌患者是否合并胰島素抵抗與疾病的關系，發(fā)現(xiàn)合并胰島素抵抗的胰腺癌患者疾病總生存期明顯低于對照組，由此證明了，胰島素抵抗是獨立與總體存活率有關。結論胰島素抵抗加速了PDAC的進展，是預測胰腺癌患者不良預后的獨立危險因子。

4 MS與泌尿系腫瘤

近年來對于MS在泌尿系腫瘤中的研究日益增多，邢慶菲[19]等人研究發(fā)現(xiàn)膀胱癌合并MS患者的病理分級、分期較高，糖尿病和肥胖均可增加膀胱癌的病理分級和分期。MS與泌尿系疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關，其中絕大多數(shù)研究證實MS和前列腺癌的發(fā)病、預后相關。Ozbek等[20]通過對土耳其535例膀胱癌術后患者的病理結果分析研究發(fā)現(xiàn)無論是男性還是女性患者，合并MS的患者與膀胱癌的TNM分期密切相關，合并糖尿病組中的膀胱癌患者具有較高的病理分期、分級。Sha[21]等人通過對中國天津323例膀胱癌患者的回歸分析得出了同樣的結果，合并MS的膀胱癌患者其腫瘤的T分期及病理組織分級均較高。腎癌是起源于腎實質泌尿小管上皮的惡性腫瘤，呂建敏等[22]在評估腎癌合并MS的研究中，發(fā)現(xiàn)合并MS的腎癌患者中其腫瘤的惡性程度較高，再次驗證了MS在泌尿系惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展進程中起到來關鍵作用，為臨床醫(yī)生判斷患者預后及選擇治療方案提供參考依據。

5結論

隨著工業(yè)的發(fā)展和人們生活方式的改變，在我國MS及相關腫瘤發(fā)病率不斷上升，這二者關系日益受到重視。MS是世界范圍內重要的公眾健康問題，并且越來越普遍。MS是一種糖耐量降低/糖尿病、肥胖、高甘油三脂水平、低HDL水平，和高血壓等多因子集合的狀態(tài)。所有這些原因都可能影響腫瘤的致癌作用，MS可以影響多種腫瘤的發(fā)生、復發(fā)和轉移，并導致癌癥不良預后。這可能與胰島素和IGF-1及其受體升高、脂肪因子及炎癥介質的產生作用等相關。然而，這一關系及其相關機制還需要進一步的研究來證實。認識MS與腫瘤內在關系可以為制定預防和治療癌癥的提供新策略，因此更有利于腫瘤的早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療。因此，深入開展我國腫瘤人群與MS的發(fā)病機制的研究，尤其是對腫瘤患者大樣本、多中心、長期自然病程的前瞻性研究，對發(fā)現(xiàn)我國人口腫瘤的發(fā)病特征、探索新的預測因子和發(fā)病機制提供更多的途徑。

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