Lp-PLA2血小板相關(guān)因子與2型糖尿病合并高血壓病的相關(guān)性研究

曹嵐 侯瑞田 王福慧 葛曉春 何建秋 甄江偉 金鳳表

摘 ? 要：目的 ?探討脂蛋白相關(guān)性磷脂酶A2（Lp-PLA2）、血小板相關(guān)因子與2型糖尿病合并高血壓病患者的相關(guān)性。方法 ?連續(xù)入選我院2型糖尿病患者共102例，分為2型糖尿病合并高血壓病組（n=50）、單純2型糖尿病組（n=52），以及同期住院的單純高血壓病組（n=30）、體檢健康對照組（n=30）。記錄四組患者一般資料、生化指標及血小板相關(guān)因子--血小板計數(shù)（PLT）、血小板分布寬度（PDW）、平均血小板容積（MPV）及大血小板比率（P-LCR）水平，并測定Lp-PLA2水平。結(jié)果 ?四組間性別、年齡、ALT、AST、Scr、BUN、TCH比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。2型糖尿病合并高血壓病患者的Lp-PLA2及PDW、MPV、P-LCR水平較單純2型糖尿病患者、單純高血壓病組及健康對照組升高，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;PLT較單純2型糖尿病組、單純高血壓病組及健康對照組降低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。Lp-PLA2、PDW與收縮壓（SBP）成正相關(guān)（P<0.05），Lp-PLA2、PDW、MPW、P-LCT與糖化血紅蛋白（HbA1c）成正相關(guān)（P<0.05）。結(jié)論 ?Lp-PLA2、血小板相關(guān)因子可評估2型糖尿病患者血管內(nèi)皮功能狀態(tài)，合并高血壓病的2型糖尿病患者血管內(nèi)皮功能障礙更加嚴重，且該嚴重程度與血壓、血糖控制不佳的程度有關(guān)。

關(guān)鍵詞：2型糖尿病;高血壓病;Lp-PLA2;血小板相關(guān)因子

中圖分類號：R587.1;R544.1 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.05.002

文章編號：1006-1959（2018）05-0003-05

Study on the Correlation between Lp-PLA2 Platelet-associated Factors and Type 2 Diabetes Mellitus Complicated with Hypertension

CAO Lan1，HOU Rui-tian2，WANG Fu-hui1，GE Xiao-chun2，HE Jian-qiu2，ZHEN Jiang-wei1，

JIN Feng-biao2

（1.Chengde Medical College，Chengde 067000，Hebei，China;

2.Department of Endocrinology，Affiliated Hospital of Chengde Medical College，Chengde 067000，Hebei，China）

Abstract：Objective ?To investigate the relationship between lipoprotein associated phospholipase A2（Lp-PLA2），platelet related factors and type 2 diabetes mellitus complicated with hypertension.Methods ?102 patients with type 2 diabetes mellitus were enrolled in our hospital.The patients were divided into two groups：type 2 diabetes mellitus complicated with hypertension group（n=50），type 2 diabetes group（n=52），hypertension group（n=30）and healthy control group（n=30）.The general data， biochemical parameters and platelet related factor-platelet count（PLT），platelet distribution width（PDW），mean platelet volume（MPV）and large platelet ratio（P-LCR）were recorded in the four groups，and the level of Lp-PLA2 was measured.Results ?There was no significant difference in the age，sex，ALT，AST，Scr，BUN，TCH among the four groups（P>0.05）.Type 2 diabetes mellitus and hypertension in patients with Lp-PLA2 and PDW， MPV and P-LCR levels higher than patients with type 2 diabetes mellitus，hypertension group and healthy control group increased，the difference was statistically significant（P<0.05）;PLT compared with type 2 diabetes group and simple hypertension group and healthy control group decreased，with statistical significance the difference（P<0.05）.Lp-PLA2 and PDW were positively correlated with systolic blood pressure（SBP）（P<0.05），and Lp-PLA2，PDW，MPW and P-LCT were positively correlated with glycosylated hemoglobin（HbA1c） （P<0.05）.Conclusion ?Lp-PLA2 and platelet related factors can evaluate endothelial function in patients with type 2 diabetes mellitus， and endothelial dysfunction is more severe in type 2 diabetic patients with hypertension，and the severity is related to the degree of blood pressure and blood sugar control.

Key words：Type 2 diabetes mellitus;Hypertension;Lp-PLA2;Platelet-associated factors

糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）是一組由多病因引起的以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，是世界三大慢性非傳染病之一，我國糖尿病患病率約為9.7%，患者人數(shù)近1億人，其中2型糖尿病占90%;原發(fā)性高血壓（essential hypertension）是指以循環(huán)動脈壓升高為主要臨床表現(xiàn)的心血管綜合征，通常簡稱為高血壓病，是患病率較高的慢性病之一[1，2]。2型糖尿病可加重高血壓病發(fā)生心腦血管事件的危險，高血壓病又是糖尿病危險因素之一，二者相互影響，均可導致血管內(nèi)皮功能障礙，引起血管收縮、炎癥形成以及血栓形成而導致各種嚴重血管并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展[3]。血管炎癥形成可表現(xiàn)為炎癥因子的釋放，Lp-PLA2作為一種血管特異性炎癥因子，是近年來研究的熱點;血栓形成可導致血小板相關(guān)因子水平的變化。本研究通過對2型糖尿病合并高血壓病患者Lp-PLA2、血小板相關(guān)因子水平進行測定，探討兩者與2型糖尿病合并高血壓病的相關(guān)性，以評估該類患者血管內(nèi)皮功能。

1資料與方法

1.1一般資料 ?選取承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科2017年1月～4月住院的2型糖尿病患者共102例，所有程序經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準后進行。將患者分為2型糖尿病合并高血壓病組（A組，n=50）、單純2型糖尿病組（B組，n=52），以及同期于我院心臟內(nèi)科住院的單純高血壓病組（C組，n=30）、體檢健康對照組（D組，n=30）。記錄其性別、年齡、身高、體重、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、肝腎功能、血脂、HbA1c等一般資料和生化指標，以及血常規(guī)中血小板相關(guān)因子，包括PLT、PDW、MPV及P-LCR水平，測定Lp-PLA2水平。

1.2納入及排除標準

1.2.1納入標準 ?①2型糖尿病、高血壓病的診斷分別符合1999年WHO診斷標準[4]、2010年中國高血壓防治指南中原發(fā)性高血壓診斷標準[2]。②所有患者均簽署知情同意書。

1.2.2排除標準 ?①1型糖尿病、妊娠糖尿病、特殊類型糖尿病;②惡性高血壓、繼發(fā)性高血壓病患者;③合并心腦血管并發(fā)癥;④合并糖尿病急性并發(fā)癥、重癥感染、明確的急慢性炎癥、嚴重的肝腎功能損害、血液病、惡性腫瘤等機體代謝狀況嚴重紊亂的特殊情況;⑤資料不全者。

1.3檢測血生化指標 ?所有患者采血前3 d均未進高脂飲食，且均于隔夜清晨空腹狀態(tài)抽取靜脈血，分別檢測血常規(guī)：PLT、PDW、MPV及P-LCR;肝功能：谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）;腎功能：肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）;血脂：甘油三酯（TG）、總膽固醇（TCH）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），及HbAlc。

1.4檢測Lp-PLA2 ?囑患者隔夜禁食8 h以上，于次日清晨空腹狀態(tài)下抽取患者靜脈血4 ml置于EDTA采血管內(nèi)，以3000 r/min離心15 min，取上層血清，置于-80 ℃冰箱中待測。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）測定血清Lp-PLA2水平，試劑盒由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供。檢測方法嚴格遵照試劑盒各項操作說明。

1.5統(tǒng)計學方法 ?采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件包對所有數(shù)據(jù)進行分析。計量資料以（x±s）表示，所有數(shù)據(jù)均進行正態(tài)性及方差齊性檢驗，采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用SNK-q檢驗，相關(guān)性分析采用pearsons相關(guān)雙側(cè)檢驗。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1四組患者一般資料及生化指標比較 ?四組間性別、年齡、ALT、AST、Scr、BUN、TCH比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。與A、C兩組相比，B、D兩組的SBP、DBP明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。與A、B兩組相比，C、D兩組的HbA1c明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。與B、C兩組相比，D組的TG明顯降低，HDL-C明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。與A組相比，B、C、D三組的BMI、TG明顯降低，HDL-C明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;D組的LDL-C明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表1。

2.2四組間Lp-PLA2、血小板相關(guān)因子比較 ?與A組相比，B、C、D三組的Lp-PLA2、PDW、MPW及P-LCT明顯降低，PLT明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。與B、C兩組相比，D組的Lp-PLA2、PDW、MPW及P-LCT明顯降低，PLT明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。B、C兩組組間比較以上指標差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表2。

2.3 Lp-PLA2、血小板相關(guān)因子與其他指標的pearsons相關(guān)性分析 ?SBP與Lp-PLA2、PDW呈正相關(guān)（P<0.05），HbA1c與Lp-PLA2、PDW、MPW、P-LCT呈正相關(guān)（P<0.05），見表3。

3討論

2型糖尿病是一組代謝紊亂所致疾病，其特征為從以胰島素抵抗為主伴胰島素進行性分泌不足，到以胰島素進行性分泌不足為主伴胰島素抵抗。2型糖尿病的血管并發(fā)癥可嚴重威脅人類健康，研究表明，導致2型糖尿病患者出現(xiàn)血管并發(fā)癥的原因有胰島素抵抗（IR）、高血糖、高血脂、炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激等，其病理基礎(chǔ)是動脈粥樣硬化（AS）[5]。而高血壓病作為一種多發(fā)病、常見病，常常與2型糖尿病共存，二者互為危險因素。高血壓病以循環(huán)壓力負荷增高為主要表現(xiàn)，長期高血壓可促進AS的形成和發(fā)展，研究表明血管內(nèi)皮功能障礙是高血壓病最早期和最重要的血管損害[6]。由此可見，2型糖尿病和高血壓病均可導致AS的發(fā)生并促進其發(fā)展，其共同的病理改變是血管內(nèi)皮功能障礙。

血管內(nèi)皮功能障礙是指內(nèi)皮細胞調(diào)節(jié)血管內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的能力減弱，引起血管收縮、炎癥形成以及血栓形成而導致AS。炎癥反應(yīng)是機體抵抗各種刺激因素并修復局部損傷組織的過程，若炎性反應(yīng)持續(xù)存在、打破自身代償及修復平衡會對相應(yīng)器官或組織造成損害。研究表明血管內(nèi)皮損傷可促進血管內(nèi)皮細胞分泌和釋放炎癥細胞因子增多，同時炎癥因子的釋放又進一步加重血管內(nèi)皮損傷，使血管重構(gòu)，最終加劇靶器官的功能損害，加重心腦血管終點事件發(fā)生的危險性[7，8]。白細胞介素（IL）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）以及C反應(yīng)蛋白（CRP）等均參與炎癥反應(yīng)過程[9]，因此通過檢測體內(nèi)炎癥因子的水平可以對炎癥狀態(tài)進行評估。Lp-PLA2是近年來新發(fā)現(xiàn)的一種與CRP等傳統(tǒng)炎癥因子不同的炎癥標志物，其屬于一種血管特異性炎癥酶。另外，血管內(nèi)皮受損后暴露出內(nèi)皮下的膠原與纖維，促使內(nèi)皮細胞釋放血管活性物質(zhì)，引起血小板結(jié)合并黏附于暴露的內(nèi)皮下，血小板形態(tài)與功能發(fā)生改變[10]。本研究通過分別對2型糖尿病合并高血壓病患者Lp-PLA2、血小板相關(guān)因子水平進行測定來反映其血管炎癥、血栓形成狀態(tài)，以評估該類患者的血管內(nèi)皮功能狀態(tài)，進一步預測其血管并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展。

Lp-PLA2又稱血小板活化因子乙酰水解酶，屬于磷脂酶家族，是絲氨酸依賴的磷脂酶，其催化活性不依賴Ca2+。主要由成熟的單核細胞、巨噬細胞所合成及分泌，受到炎癥介質(zhì)的調(diào)控[11]。Lp-PLA2在血漿中主要以脂蛋白顆粒結(jié)合形式存在，其中約70%～80%與低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）結(jié)合，促進炎癥反應(yīng)的發(fā)生，而其余20%～30%的Lp-PLA2與高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）或極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）結(jié)合，在抗氧化及抗動脈粥樣硬化作用中起到了相應(yīng)的作用[12]。Lp-PLA2在不同酶的作用下分別與LDL-C、HDL-C或VLDL-C結(jié)合，Tellis CC等[13]通過測定酶的活性發(fā)現(xiàn)作用于LDL-C-Lp-PLA2結(jié)合的酶的活性較后兩者高，這也就說明血漿中與LDL-C結(jié)合的Lp-PLA2的作用較強，提示由Lp-PLA2引起的這種促炎癥反應(yīng)作用較抗炎作用更強。本研究結(jié)果顯示，2型糖尿病、高血壓病患者的Lp-PLA2水平較體檢健康者升高（P<0.05），提示2型糖尿病、高血壓病患者均存在血管炎癥反應(yīng)。Kim M等[14]對單純2型糖尿病患者及并發(fā)血管病變的患者血清Lp-PLA2水平進行了檢測，結(jié)果顯示，并發(fā)血管病變者血清Lp-PLA2水平更高，說明2型糖尿病引起的炎癥損傷在并發(fā)血管病變的糖尿病患者中更為明顯。而本研究顯示與單純2型糖尿病、單純高血壓病患者相比，2型糖尿病合并高血壓病患者的Lp-PLA2水平明顯升高（P<0.05），提示合并高血壓病的2型糖尿病患者的血管內(nèi)皮損傷更加嚴重。

血小板相關(guān)因子PLT、PDW、MPV、P-LCR分別反映了血小板的數(shù)量、血小板體積大小的差異程度、血小板的平均體積和體內(nèi)大體積血小板數(shù)量的多少。本研究結(jié)果顯示2型糖尿病患者PDW、MPV、P-LCR較體檢健康者升高（P<0.05），提示2型糖尿病患者存在血小板形態(tài)及功能的改變。2型糖尿病患者血管內(nèi)皮細胞受損可出現(xiàn)微血栓形成，此過程使血小板消耗增多，而血小板數(shù)量的減少可刺激骨髓代償性生成血小板并加速釋放到外周血以達到平衡狀態(tài)，這種代償作用可使細胞膜分化障礙，產(chǎn)生大體積血小板，導致PDW、MPV和P-LCR增多[15]。本研究結(jié)果顯示，2型糖尿病合并高血壓病患者的PDW、MPV、P-LCR較單純2型糖尿病、單純高血壓病患者升高（P<0.05），提示合并高血壓病可導致2型糖尿病患者的血栓形成加劇。

本研究進一步對影響Lp-PLA2、血小板相關(guān)因子水平的因素進行相關(guān)分析，結(jié)果是Lp-PLA2、PDW水平與SBP呈正相關(guān)，Lp-PLA2、PDW、MPV、P-LCR水平與HbA1c成正相關(guān)，表明血壓、血糖控制不佳對2型糖尿病合并高血壓病患者血管內(nèi)皮損傷嚴重，對疾病預后起到了提示作用。Cheraghi A等[16]根據(jù)HbA1c水平將2型糖尿病患者分為血糖控制良好組和血糖控制不佳組，分別對其血漿Lp-PLA2水平進行檢測并進行統(tǒng)計分析，結(jié)果表明，血糖控制不佳組的Lp-PLA2水平高于血糖控制良好組。該結(jié)果與本研究Lp-PLA2和HbA1c的正相關(guān)結(jié)果相一致。

綜上所述，2型糖尿病患者存在血管內(nèi)皮功能障礙，且合并高血壓病可加重血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)及血栓形成的發(fā)生。2型糖尿病合并高血壓病患者Lp-PLA2以及血小板相關(guān)因子水平與其血管內(nèi)皮功能障礙密切相關(guān)，檢測其水平變化并積極控制血糖、血壓可有效控制血管并發(fā)癥的發(fā)生。

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