阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療乙型肝炎病毒e抗原陽性慢性乙型肝炎患者40例臨床觀察

程繼海

(山西省朔州市朔城區(qū)人民醫(yī)院，山西 朔州 036002)

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)患者血清內多存在高水平乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)DNA，如在早期不對其進行有效干預，易惡化形成肝硬化、肝癌，嚴重威脅患者生命[1]。目前臨床有多種CHB治療方案，但均存在耐藥問題。為解決耐藥問題對抗病毒療效的影響，目前臨床多建議使用兩種無交叉耐藥位點藥物進行聯(lián)合治療，但對于具體治療方案的制訂尚無統(tǒng)一結論。筆者選取拉米夫定(LAM)聯(lián)合阿德福韋酯(ADV)作為初始方案對40例CHB患者進行治療，并與LAM單藥治療方案進行對比，現(xiàn)將結果報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2013年4月至2016年1月朔州市朔城區(qū)人民醫(yī)院收治的HBeAg陽性CHB患者80例為研究對象，采用隨機數(shù)字表法將其分為觀察組和對照組。觀察組40例，男21例，女19例，年齡28～49歲，平均(35.7±7.5)歲；入院檢查：總膽紅素(TBiL)(20.4±11.9)μmol/L，谷草轉氨酶(AST)(131±42)U/L，谷丙轉氨酶(ALT)(211±127)U/L。對照組40例，男23例，女17例，年齡27～53歲，平均(36.2±7.4)歲；入院檢查：TBiL(21.1±12.3)μmol/L，AST(133±41)U/L，ALT(213±135)U/L。兩組患者在性別、年齡等方面比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標準 HBeAg、乙型肝炎病毒s抗原(HBsAg)陽性持續(xù)時間≥6個月；血清ALT水平≥正常上限2倍；無免疫調節(jié)劑及干擾素抗病毒治療史；本次研究通過本院倫理委員會審批，且兩組患者及其家屬均簽署知情同意書。

1.3 排除標準 有肝硬化或肝癌征象者；自身免疫性肝病、藥物或酒精所致肝臟損害者；哺乳或妊娠期者；合并人類免疫缺陷病毒感染者。

2 治療方法

2.1 對照組 給予LAM(商品名：賀普丁，葛蘭素史克制藥蘇州有限公司，國藥準字H20030581，0.1 g/片)100 mg/d，口服，每日1次。均持續(xù)治療48周。

2.2 觀察組 給予LAM 100 mg/d，口服，每日1次；同時給予ADV(商品名：賀維力，葛蘭素史克制藥蘇州有限公司，國藥準字H20050651，10 mg/片)10 mg/d，口服，每日1次。均持續(xù)治療48周。

3 療效觀察

3.1 觀察指標 檢測并記錄治療后12、24、36、48周時兩組患者的血清HBeAg、乙型肝炎病毒(HBV)DNA和ALT水平，觀察并記錄患者的耐藥性和不良反應發(fā)生情況。采用 Roche Light Cycler 480實時熒光定量PCR儀對HBV-DNA進行測定；采用I 2 000免疫化學發(fā)光儀，按照化學免疫發(fā)光法對HBV血清標志物進行測定；采用AU 1700全自動生化分析儀對血清ALT水平進行測定。

3.2 療效評定標準 ①ALT復常：經治療血清ALT水平下降至40 U/L以下；②HBeAg轉陰：經治療HBeAg下降至1 S/CO以下；③HBV-DNA轉陰：經治療HBV-DNA下降至103copy/mL。

3.4 結果

(1)肝功能ALT復常情況比較 在治療12、24、36、48周時，觀察組患者的ALT復常率均明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組慢性乙型肝炎患者ALT復常情況比較[例(%)]

注：與對照組比較，△P<0.05

(2)血清學應答變化情況比較 在治療的不同階段，觀察組患者的HBV-DNA轉陰例數(shù)及HBeAg轉陰例數(shù)均明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組慢性乙型肝炎患者血清學應答變化情況比較(例)

注：與對照組比較，△P<0.05

(3)耐藥及不良反應情況比較 兩組患者在治療期間均未出現(xiàn)不良反應，其中觀察組在治療期間未檢測到耐藥病例，對照組則出現(xiàn)7例耐藥病例。

4 討論

研究證實[2]，活動性HBV復制是造成CHB患者肝損傷惡化的主要因素，因此采用有效措施進行病毒復制的持續(xù)抑制具有十分重要的意義。CHB抗病毒治療主要是對HBV復制進行持久抑制，從而有效控制病毒的致病性，促進患者肝臟功能的改善，進而延長患者的生存期[3]。目前臨床普遍認為，對CHB患者實施抗病毒治療的短期目的主要為實現(xiàn)HBV-DNA抑制、HBeAg血清學轉換和恢復ALT正常，從而避免肝臟持續(xù)纖維化，并對壞死性炎癥進行控制[4]。其中以ADV、LAM等抗病毒藥物應用最為廣泛。但在對CHB患者進行抗病毒治療期間，耐藥已成為影響抗病毒效果的重要因素。研究指出[5]，LAM的初始耐藥發(fā)生率為14%～32%，在治療5年時其耐藥率可高達70%。因此，尋找一種有效且耐藥率低的CHB抗病毒治療方案具有十分重要的意義。

LAM是一種具有較長應用歷史的CHB核苷類藥物，但近年來臨床研究顯示此種抗病毒藥物存在耐藥率高的問題[6]。李芳等[7]研究指出，在對CHB患者進行抗病毒治療時，可選擇無交叉耐藥變異位點的抗病毒藥物進行聯(lián)合用藥以增強基因屏障，從而促使耐藥率下降。相關資料顯示[8]，ADV對于LAM所致YMDD變異株具有十分明顯的抑制效果。研究指出[9]，同單藥治療相比，采用LAM聯(lián)合ADV對CHB患者進行抗病毒治療可顯著提高HBV-DNA載量下降速度。特別是在失代償肝硬化患者的治療方面，聯(lián)合抗病毒方案可有效對病情進展進行控制，并降低肝癌發(fā)生率。本次研究中，觀察組患者采用LAM聯(lián)合ADV治療，對照組患者單用LAM治療，結果顯示觀察組患者在治療12、24、36、48周后其HBeAg轉陰例數(shù)、ALT復常率及HBV-DNA轉陰例數(shù)均明顯高于對照組(P<0.05)，表明LAM聯(lián)合ADV抗病毒方案在HBeAg陽性CHB治療中具有顯著的抗病毒效果，對于控制患者肝臟炎性病變，預防肝硬化、肝癌發(fā)生具有積極的臨床意義。

近年來有研究指出，恩替卡韋(ETV)在CHB患者治療中具有同LAM聯(lián)合ADV治療相當?shù)目共《拘Ч?，此類研究主要集中于持續(xù)治療48周的效果。部分報道指出，若持續(xù)治療96周，則會受到耐藥率的影響，LAM聯(lián)合ADV的治療方案在HBeAg血清學應答和病毒學應答方面表現(xiàn)出更為顯著的優(yōu)勢[10]。目前在我國關于CHB抗病毒治療研究中，多數(shù)報道在選擇研究對象時均未將患者乙肝病毒基因類型納入考慮，而BOGLIONE L等[11]研究指出，乙肝病毒基因型是影響抗病毒治療效果的重要因素，具體表現(xiàn)為不同基因型患者對抗病毒藥物所出現(xiàn)的反應不同。在本次研究中，兩組患者在治療時均未考慮病毒基因型對抗病毒療效的影響，建議在今后研究中將CHB患者的病毒基因型納入考慮因素中，增強研究結果的可靠性。

綜上所述，采用LAM聯(lián)合ADV對HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者進行治療，可有效降低耐藥率，增強HBeAg血清學應答和病毒學應答效果，對控制肝臟病變惡化程度及改善患者的生存質量具有積極的臨床意義。

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