艦船煙霧致吸入性肺損傷大鼠模型的建立及評(píng)價(jià)

段欣欣，楊明，張帆，王成彬，呂建新

艦船火災(zāi)是作戰(zhàn)時(shí)經(jīng)常遇到的情況，艦船內(nèi)部非金屬材料在燃燒時(shí)釋放出大量的有毒氣體、粉塵及顆粒物，艦員極易因吸入有毒氣體而引發(fā)急性呼吸道和肺損傷，甚至發(fā)展為呼吸衰竭[1]。近年來(lái)，海軍艦船大量新型復(fù)合材料的應(yīng)用增加了煙霧成分的復(fù)雜性，主要包括CO、CO2、H2S、NOx等有害氣體，有時(shí)甚至含有氯化氫、氯化氰、氰化氫等高毒性氣體，對(duì)人體的危害比單一的有毒氣體大得多，嚴(yán)重者可迅速致人死亡[2]。艦船火災(zāi)、爆炸事故已成為國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)之一[3-5]，但因其燃燒煙霧致肺損傷因素復(fù)雜，目前相關(guān)研究報(bào)道較少。若要進(jìn)一步探索海軍艦船煙霧導(dǎo)致的肺部損害的發(fā)病機(jī)制、藥物預(yù)防及治療效果評(píng)價(jià)，尚須構(gòu)建穩(wěn)定、可靠的動(dòng)物模型。因此，本研究在課題組前期構(gòu)建的火藥煙霧致肺損傷分析平臺(tái)基礎(chǔ)上，構(gòu)建了艦船煙霧致吸入性肺損傷大鼠模型，并對(duì)其進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 健康雄性Wistar大鼠，體重150～200g，由解放軍總醫(yī)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，合格證號(hào)SCXK(京)2016-0006。大鼠于動(dòng)物中心清潔房中飼養(yǎng)，溫度21～24℃，濕度50%～60%，晝夜12h節(jié)律，自由進(jìn)食、飲水。

1.2 煙霧發(fā)生裝置 自制煙霧吸入性損傷裝置由發(fā)煙室和動(dòng)物室兩部分組成。兩室中間有孔相通，發(fā)煙室內(nèi)部安有風(fēng)扇使煙霧均勻流通在整個(gè)裝置。發(fā)煙室內(nèi)徑31cm×40cm×28cm，內(nèi)置遙控電磁加熱器、發(fā)煙鐵盤(pán)、鼓風(fēng)扇。動(dòng)物室內(nèi)徑31cm×40cm×28cm，室壁的透視窗口用于觀察動(dòng)物煙熏后的狀況，外部壁上安有煙霧檢測(cè)儀監(jiān)測(cè)裝置內(nèi)艦船煙霧的成分，包括O2、CO、CO2、H2S，遙控電磁爐開(kāi)關(guān)、溫濕度監(jiān)控儀，用于實(shí)時(shí)監(jiān)控發(fā)煙裝置內(nèi)的溫度和濕度。整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程溫度保持在37℃左右。

1.3 發(fā)煙材料 聚雙馬(Ⅲ型)泡沫材料：主要組分為雙馬來(lái)酰胺聚合物；NH/福樂(lè)斯發(fā)泡橡塑絕熱制品：主要組分為橡膠和塑料復(fù)合體；EA-100阻燃白膠：主要組分為膠黏劑、無(wú)機(jī)填料；LZN-1高性能阻尼材料：主要組分為橡膠、硫化劑、膠黏劑等；JYJPJ85/SC艦船用低煙無(wú)鹵電纜：主要組分為聚乙丙烯塑料；WQF-2硅丙乳膠漆：主要組分為硅丙乳膠；裝飾板：主要組分為鋁板、木板、膠黏劑。將7種艦船非金屬材料按一定用量比稱量后剪成均勻小塊，置于潔凈的塑料袋中密封保存?zhèn)溆谩?/p>

1.4 方法

1.4.1 動(dòng)物分組及處理 42只Wistar大鼠隨機(jī)分為對(duì)照組和致傷后2、6、12、24、48、72h組(n=6)。致傷組大鼠置于密閉的發(fā)煙箱中并在5g艦船材料產(chǎn)生的煙霧中暴露15min，致傷結(jié)束后回籠飼養(yǎng)。依據(jù)分組在相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)分別處死。對(duì)照組大鼠暴露于發(fā)煙箱的空氣中15min，于暴露后72h處死。

1.4.2 致傷方法 取配比稱量處理好的艦船材料放入發(fā)煙室的鐵盤(pán)上，置于遙控電磁爐加熱器上，關(guān)閉發(fā)煙室門(mén)，打開(kāi)動(dòng)物室門(mén)，放入要致傷的大鼠后關(guān)閉，檢查裝置氣密情況，打開(kāi)發(fā)煙裝置總電源開(kāi)關(guān)、氣體成分分析儀、氣體采樣泵及溫濕度監(jiān)測(cè)器開(kāi)關(guān)，使用遙控裝置打開(kāi)電磁爐加熱器開(kāi)關(guān)并將其調(diào)至最大功率檔位，1min后可觀察到發(fā)煙室內(nèi)迅速充滿煙霧，加熱5min后關(guān)閉電磁加熱器。待達(dá)到暴露時(shí)間后，打開(kāi)動(dòng)物室取出大鼠，置于空氣中。

1.4.3 艦船材料量、大鼠暴露時(shí)間與死亡發(fā)生率的關(guān)系 固定艦船材料量為5g，煙熏時(shí)間為20min(由前期實(shí)驗(yàn)得出)。①將大鼠在固定的艦船材料量(5g)的條件下分別暴露不同時(shí)間(8、10、15、18、20min)。②將大鼠在固定煙熏時(shí)間(20min)的條件下分別暴露在不同的艦船材料量(3、5、8、10g)所產(chǎn)生的煙霧中。記錄并分析整個(gè)煙熏過(guò)程及煙熏處理后3d內(nèi)大鼠的生存狀況。

1.4.4 煙霧中O2、CO、CO2、H2S濃度及溫度檢測(cè)采用澳洲新儀EM-4四合一氣體檢測(cè)儀檢測(cè)艦船材料燃燒后5、10、18min時(shí)各氣體成分的濃度及煙霧的溫度。

1.4.5 致傷大鼠表現(xiàn) 觀察大鼠在吸入煙霧過(guò)程中及致傷結(jié)束后的精神狀態(tài)、活動(dòng)情況、呼吸情況及發(fā)紺程度等。

1.4.6 動(dòng)脈血?dú)饧澳δ軝z測(cè) 在各相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)用10%水合氯醛(0.35ml/100g)腹腔注射麻醉大鼠，分離腹主動(dòng)脈，取血1ml后處死大鼠，于30min內(nèi)進(jìn)行動(dòng)脈血?dú)夥治?。腹主?dòng)脈取血置于枸櫞酸鈉抗凝管中，待測(cè)凝血功能。

1.4.7 肺含水率檢測(cè) 取右肺前葉，濾紙拭干表面血液，于電子天平上稱重(濕重)，后放入70℃烘箱烘烤48h至恒重，于電子天平稱上稱重(干重)，計(jì)算肺含水率(%)。

1.4.8 肺組織病理學(xué)檢查 打開(kāi)胸腔后觀察肺的大體改變，取右肺下葉浸入10%中性甲醛溶液中固定，石蠟包埋，常規(guī)HE染色后光鏡下觀察。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以±s表示，多組間比較采用單因素方差分析(One-way ANOVA)，進(jìn)一步兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 艦船材料量、大鼠暴露時(shí)間與死亡率的關(guān)系固定艦船材料量為5g時(shí)，死亡率隨暴露時(shí)間的延長(zhǎng)而增加，暴露時(shí)間為8、10、15min時(shí)，3d內(nèi)大鼠死亡率為0，暴露時(shí)間增至18min時(shí)，24h內(nèi)大鼠死亡率上升達(dá)88.3%。固定暴露時(shí)間為20min時(shí)，艦船材料為3g時(shí)未見(jiàn)大鼠死亡，艦船材料為5g時(shí)，大鼠12h內(nèi)死亡率為83.3%，艦船材料為8g時(shí)，大鼠6h內(nèi)死亡率為83.3%，當(dāng)艦船材料增至10g時(shí)，2h死亡率達(dá)到100%。固定艦船材料量、不同煙熏時(shí)間處理后大鼠生存狀況及固定煙熏時(shí)間、不同艦船材料量處理后大鼠生存狀況如表1所示。

2.2 煙霧中氣體成分濃度及溫度測(cè)定 5g艦船材料完全燃燒后形成的煙霧，在5、10、15、18min時(shí)，發(fā)煙箱中O2、CO、CO2、H2S濃度及溫度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表2)

表1 煙熏時(shí)間及艦船材料量與大鼠死亡率的關(guān)系(%)Tab.1 The relationship between the smoking time, the material quantity of ship and the mortality of rats (%)

表2 艦船煙霧形成后不同時(shí)間點(diǎn)氣體濃度、溫度變化(±s，n=6)Tab.2 Variation of gas concentration and temperature at different time points after the formation of ship's smoke (±s，n=6)

表2 艦船煙霧形成后不同時(shí)間點(diǎn)氣體濃度、溫度變化(±s，n=6)Tab.2 Variation of gas concentration and temperature at different time points after the formation of ship's smoke (±s，n=6)

CO.1ppm=2.86×10–8mol/L; H2S.1ppm=1.94×10–8mol/L

Time(min) O2(%) CO(ppm) CO2(%) H2S(ppm) T(℃)5 18.48±0.23 894.63±3.623 8.61±0.44 82.71±0.49 27.01±0.62 10 18.28±0.29 898.88±6.105 8.34±0.72 82.73±0.44 26.95±0.55 15 18.21±0.35 898.63±2.56 8.19±0.23 82.79±0.37 26.84±0.61 18 18.14±0.39 894.25±4.652 8.10±0.34 82.36±0.54 26.65±0.91

2.3 臨床表現(xiàn) 實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，對(duì)照組大鼠無(wú)異常，精神狀況好，活動(dòng)正常，反應(yīng)靈敏，呼吸平穩(wěn)，被毛光滑。致傷組大鼠煙熏過(guò)程中出現(xiàn)呼吸急促，張口呼吸；實(shí)驗(yàn)結(jié)束后可觀察到口鼻分泌物增多，被毛濕潤(rùn)無(wú)光澤，并聞及喘鳴音，四肢、口唇部可見(jiàn)發(fā)紺。

2.4 肺含水率及動(dòng)脈血?dú)夥治?大鼠吸入艦船煙霧后肺含水率逐漸升高，至6h達(dá)峰值，隨后逐漸恢復(fù)正常。煙霧吸入性損傷的早期階段常發(fā)生低氧血癥，氧分壓(PaO2)在煙霧吸入后2h達(dá)到最低值，之后逐漸恢復(fù)。二氧化碳分壓(PaCO2)在煙霧吸入后開(kāi)始逐漸上升，6h達(dá)到峰值，后逐漸降低恢復(fù)。碳氧血紅蛋白(COHb)在煙霧吸入后2h達(dá)到峰值，隨后逐漸恢復(fù)。氧合血紅蛋白(oxyhemoglobin，O2Hb)在煙霧吸入后開(kāi)始降低，2h降至最低值，后逐漸恢復(fù)；血氧飽和度(oxygen saturation，SO2)在煙霧吸入后逐漸降低，2h達(dá)最低值，隨后逐漸恢復(fù)正常(表3)。

表3 動(dòng)脈血?dú)夂头魏实淖兓?±s, n=6)Tab.3 The change of arterial blood gas and the lung water content (±s, n=6)

表3 動(dòng)脈血?dú)夂头魏实淖兓?±s, n=6)Tab.3 The change of arterial blood gas and the lung water content (±s, n=6)

PaO2.Partial pressure of oxygen; PaCO2.Partial pressure of carbon dioxide; SO2.Oxygen saturation; O2Hb.Oxyhemoglobin; COHb.Carboxyhemoglobin; (1)P<0.05, (2)P<0.01 compared with control group; (3)P<0.05 compared with 2h group; (4)P<0.05 compared with 6h group; (5)P<0.05 compared with 12h group; (6)P<0.05 compared with 24h group

Group pH PaO2 (mmHg) PCO2 (mmHg) SO2 (%) O2Hb (%) COHb (%) Lung water content (%)Control 7.42±0.04 84.22±0.70 41.64±1.62 89.86±5.43 87.96±7.15 0.60±0.21 0.74±0.00 2h 7.24±0.02(2) 52.00±1.51(2) 45.60±2.13(1) 76.30±7.13(1) 81.64±2.44(1)7.36±1.09(2) 0.80±0.01(1)6h 7.28±0.04(2) 64.40±1.46(2)(3) 56.16±5.18(2)(3)86.68±7.23 87.48±5.64 2.06±0.88(1) 0.83±0.03(1)(3)12h 7.37±0.055(3)(4) 70.40±1.39(2)(3)(4) 42.52±3.62(4) 87.38±10.02(3)90.9±7.53(3) 1.48±1.23(3) 0.79±0.02(1)(4)24h 7.45±0.010(3)(4)(5)82.78±1.09(3)(4)(5) 41.92±2.14(4) 88.68±8.09(3) 92.9±2.47(3) 1.02±1.06(3) 0.76±0.01(2)(3)(4)(5)48h 7.46±0.027(3)(4)(5)83.30±1.25(3)(4)(5) 40.68±1.67(3)(4)91.36±8.01(3) 93.66±4.01(3)1.26±1.59(3) 0.75±0.00(1)(3)(4)(5)72h 7.44±0.035(3)(4)(5) 83.76±1.24(3)(4)(5) 40.86±1.33(3)(4) 86.20±10.48 92.26±5.46(3)0.62±0.31(3)(4) 0.75±0.01(3)(4)(5)(6)

2.5 凝血功能 大鼠在吸入艦船煙霧后，與對(duì)照組比較，2h時(shí)凝血酶原時(shí)間(PT)明顯降低(P<0.05)，48h時(shí)凝血酶時(shí)間(TT)明顯降低(P<0.01)，72h時(shí)纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)明顯降低(P<0.05)；但各致傷時(shí)間點(diǎn)大鼠活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體(D-D)和抗凝血酶 Ⅲ(ATⅢ)與對(duì)照組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表4)。

2.6 肺組織病理學(xué)變化 肺大體觀可見(jiàn)致傷組大鼠在煙霧吸入24h內(nèi)兩肺明顯充血水腫，肺表面早期有針尖樣出血點(diǎn)，部分可見(jiàn)多處斑片狀出血，氣管內(nèi)有白色泡沫狀液體，72h肺部仍有出血點(diǎn)；對(duì)照組大鼠兩肺呈肉粉色，顏色均勻，未見(jiàn)腫脹、出血及壞死(圖1)。光鏡下觀察可見(jiàn)致傷組大鼠在煙霧吸入2h后即出現(xiàn)出血、水腫，6h可見(jiàn)肺泡腔內(nèi)漏出的紅細(xì)胞、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，12h除紅細(xì)胞、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)外，同時(shí)出現(xiàn)肺泡腔增寬，間隔增厚，72h紅細(xì)胞和炎癥細(xì)胞減少(圖2)。

表4 凝血功能的變化(±s，n=6)Tab.4 The changes of coagulation function(±s, n=6)

表4 凝血功能的變化(±s，n=6)Tab.4 The changes of coagulation function(±s, n=6)

PT.Prothrombin time; APTT.Activated partial thromboplastin time; TT.Thrombin time; FIB.Fibrinogen; DD.D-Dimer; AT3.Antithrombin Ⅲ; FDP.Fibrinogen degradation-product; (1)P<0.05, (2)P<0.01 compared with control group; (3)P<0.05 compared with 2h group; (4)P<0.05 compared with 6h group; (5)P<0.05 compared with 12h group; (6)P<0.05 compared with 24h group; (7)P<0.05 compared with 48h group; (8)P<0.05 compared with 72h group

Group PT (s) APTT (s) TT (s) FIB (g/L) DD (μg/ml) AT3 (%) FDP Control20.83±0.94 26.13±3.88 34.87±1.81 2.64±0.55 0.18±0.03 117.50±7.29 1.97±0.25 2h 19.30±1.29(1)23.42±1.43 33.82±3.70 2.81±0.28 0.18±0.06 113.00±12.70 1.80±0.45 6h 19.80±1.08 24.28±3.57 43.32±15.07 2.96±0.25 0.19±0.09 111.17±9.75 1.71±0.57 12h 20.13±0.85 23.38±2.51 39.47±8.38 3.00±0.62 0.20±0.09 112.67±13.91 1.77±0.65 24h 19.87±0.83 23.73±2.19 44.17±12.91 2.55±0.54 0.19±0.06 110.67±12.94 1.80±0.69 48h 20.45±1.21 27.77±4.95(3)(5)(6)56.68±8.56(2)(3)(4)(5)(6)2.75±0.19 0.17±0.09 116.17±8.99 1.77±0.66 72h 20.22±1.03 22.75±2.31(7) 36.82±7.79(7) 2.62±0.40 0.18±0.04 120.33±8.04 1.08±0.58(1)(3)(5)(6)(7)

圖1 肺組織大體觀Fig.1 Gross examination of the rat lungs

圖2 肺組織病理學(xué)觀察(HE×100)Fig.2 Histopathological observation of the lung tissues(HE×100)

3 討 論

煙霧常見(jiàn)于火災(zāi)、戰(zhàn)爭(zhēng)等環(huán)境中，主要由大小不等的懸浮顆粒和有毒氣體構(gòu)成，成分較為復(fù)雜，多達(dá)250多種[5]。以往研究吸入性肺損傷模型所采用的發(fā)煙材料主要為干燥松木屑及煤油，且大鼠為麻醉后放入裝置中進(jìn)行煙霧吸入，麻醉狀態(tài)下的大鼠呼吸及其他生理活動(dòng)均減弱，對(duì)模型的結(jié)果會(huì)有較大影響。本研究采用自制煙霧吸入性損傷裝置，在大鼠正?；顒?dòng)狀態(tài)下，進(jìn)行自主的煙霧吸入，排除麻醉及其他影響。本研究采用艦船內(nèi)部7種非金屬材料并按一定比例配制，模擬艦船燃燒環(huán)境，構(gòu)建艦船煙霧致肺損傷大鼠模型，為進(jìn)一步研究艦船煙霧致肺損傷奠定了基礎(chǔ)。

煙霧吸入性損傷裝置分為發(fā)煙室和動(dòng)物室，二者相互獨(dú)立，排除了艦船材料燃燒可能導(dǎo)致的其他致傷因素，確保煙霧吸入為單一的致傷因素；發(fā)煙室中產(chǎn)生的煙霧在風(fēng)扇氣流作用下均勻流通于整個(gè)裝置；內(nèi)置遙控電磁加熱器，避免打開(kāi)艙透視門(mén)導(dǎo)致每次燃燒條件的不一致；外部煙霧和溫濕度檢測(cè)儀的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)確保構(gòu)建模型條件的一致性、可靠性及穩(wěn)定性。此外，本裝置體積較小，制作簡(jiǎn)單，便于推廣應(yīng)用。

本研究中，通過(guò)改變艦船材料的燃燒量和暴露時(shí)間，觀察大鼠3d內(nèi)的生存情況，發(fā)現(xiàn)大鼠死亡發(fā)生率隨艦船材料量和暴露時(shí)間的增加而升高，當(dāng)暴露時(shí)間為20min時(shí)，大鼠的半數(shù)致死量在5～8g之間，取5g艦船材料燃燒，暴露時(shí)間為18min，24h內(nèi)死亡發(fā)生率為83.3%，暴露時(shí)間為15min，3d內(nèi)未見(jiàn)大鼠死亡，最終選擇5g艦船材料、暴露15min為致傷條件。

7種艦船非金屬材料燃燒后的成分為主要包括CO、CO2、H2S、NOx等有害氣體，有時(shí)甚至含有氯化氫、氯化氰、氰化氫等高毒性氣體[7]。本研究中，煙霧產(chǎn)生15min內(nèi)，CO、CO2、H2S等氣體濃度和發(fā)煙裝置中溫濕度保持穩(wěn)定。其中CO是由含碳化合物不完全燃燒所致，在所有的火災(zāi)中都有大量產(chǎn)生，對(duì)人體危害大，可致神經(jīng)和血管毒性[8]，同時(shí)也被證實(shí)是造成人員死亡的有毒氣體[9]。含碳化合物完全燃燒形成CO2，有研究表明CO2也是導(dǎo)致肺部損傷的因素之一[10]。結(jié)合吸入不同濃度CO與中毒程度的關(guān)系[11]，本研究采用密閉條件連續(xù)吸入煙霧制作艦船煙霧吸入性損傷模型。

本研究結(jié)果顯示，在艦船煙霧吸入性肺損傷早期模型大鼠即可發(fā)生低氧血癥，PaO2在煙霧吸入后2h達(dá)最低值，后逐漸恢復(fù)；PaCO2在煙霧吸入后開(kāi)始升高，6h達(dá)到峰值。COHb是CO吸入后與血紅蛋白結(jié)合而成，比與氧氣結(jié)合能力高250倍[12]，使血紅蛋白失去輸氧能力，導(dǎo)致肺部缺氧致傷，因此可認(rèn)為是CO中毒的指標(biāo)[13]。本研究中COHb含量在煙霧吸入后開(kāi)始上升，2h達(dá)到峰值，隨后開(kāi)始逐漸下降。肺含水率是評(píng)價(jià)肺水腫較好的指標(biāo)，也可反映肺微血管通透性，本模型中肺含水率的升高提示大鼠肺部微血管通透性增加，煙霧吸入后直接作用于氣道，致血管內(nèi)皮損傷，血管靜水壓增高，進(jìn)而產(chǎn)生肺水腫，影響肺通氣換氣功能，進(jìn)一步加重組織缺氧，啟動(dòng)肺部防御系統(tǒng)，刺激大量炎癥因子釋放，導(dǎo)致惡性循環(huán)。病理組織學(xué)光鏡下觀察可見(jiàn)致傷組大鼠肺組織在煙霧吸入2h后即出現(xiàn)出血、水腫，6h可見(jiàn)肺泡腔內(nèi)漏出的紅細(xì)胞、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，12h除紅細(xì)胞、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)外，同時(shí)出現(xiàn)肺泡腔增寬，間隔增厚，72h紅細(xì)胞和炎癥細(xì)胞減少。凝血功能檢測(cè)結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，PT于致傷2h(P<0.05)、TT于致傷48h(P<0.01)、FDP于致傷72h(P<0.05)明顯降低，而各致傷時(shí)間點(diǎn)APTT、FIB、D-D、AT Ⅲ與對(duì)照組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示本模型中艦船煙霧吸入性損傷可能尚未引發(fā)大規(guī)模的凝血功能紊亂。

綜上所述，使用本研究組自制的發(fā)煙裝置，使大鼠在5g艦船材料所形成的煙霧中暴露15min能夠成功構(gòu)建吸入性肺損傷大鼠模型，模型可致肺部出血、水腫、氣道炎性浸潤(rùn)，達(dá)到預(yù)期傷情，穩(wěn)定且易于復(fù)制，且未致大鼠窒息死亡。本模型可根據(jù)不同實(shí)驗(yàn)要求進(jìn)行調(diào)節(jié)，可進(jìn)行細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)，可改變艦船材料及比例等，適用于對(duì)艦船煙霧吸入性損傷早期發(fā)病機(jī)制及實(shí)驗(yàn)性治療的研究。

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