重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)遺忘型輕度認(rèn)知障礙的影響

溫秀云　曹雪麗　邱國(guó)榮　竇祖林　陳尚杰　

(中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院康復(fù)科，廣東　廣州　510630)

1深圳市寶安區(qū)人民醫(yī)院康復(fù)科2蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院康復(fù)科

輕度認(rèn)知障礙(MCI)是介于正常老化和癡呆之間的一種臨床狀態(tài)，處于這種狀態(tài)的個(gè)體存在超出其年齡所評(píng)價(jià)的記憶障礙，但仍能維持功能良好，達(dá)不到癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其發(fā)病率為20.1%〔1〕。遺忘型輕度認(rèn)知障礙(aMCI)是MCI最為常見的類型,其認(rèn)知損害以短期的情景記憶受損為特征，包括詞語(yǔ)性、視覺性情景記憶。aMCI轉(zhuǎn)化成阿爾茨海默病(AD)的風(fēng)險(xiǎn)最高,每年有10%～17%的aMCI患者將轉(zhuǎn)化為癡呆，而5～7年的轉(zhuǎn)化率為50%～70%〔2〕。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)被廣泛應(yīng)用于神經(jīng)病學(xué)、精神病學(xué)、康復(fù)醫(yī)學(xué)及認(rèn)知領(lǐng)域，本研究探討rTMS治療aMCI的有效性和安全性。

1　對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象受試者均來(lái)自2016年8月至2017年12月中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院及深圳市寶安區(qū)人民醫(yī)院康復(fù)科招募志愿者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國(guó)神經(jīng)學(xué)會(huì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分會(huì)(QSSAAN)正式承認(rèn)的MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)；②以記憶障礙為主(aMCI)，其他認(rèn)知領(lǐng)域保持相對(duì)完整，并有知情者證實(shí)，病人記憶障礙的病史≥3個(gè)月，右利手；③臨床癡呆評(píng)分量表(CDR)記憶評(píng)分在0.5分，或總體衰退量表(GDS)2～3級(jí)；④無(wú)任何精神或神經(jīng)病史，磁共振成像(mRI)發(fā)現(xiàn)除腦萎縮和深部白質(zhì)少量T2WI高信號(hào)(最大直徑<1 cm) 外，無(wú)其他異常改變；⑤年齡50～75歲；⑥缺血指數(shù)量表(HIS)得分≤4分；⑦漢密爾頓抑郁量表(HAMD)得分≤8分；⑧日常生活能力(ADL)保持正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①診斷為腦梗死或腦出血、腦外傷患者；②文化程度為文盲者；③過(guò)去6個(gè)月內(nèi)確定為酒精或藥物依賴者，體內(nèi)植入或留有金屬物品、安裝電子裝置如心臟起搏器、病情不穩(wěn)定等不能配合檢查患者；④合并患有嚴(yán)重心血管、腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病，精神疾病及視聽障礙者；⑤有嚴(yán)重幽閉恐懼癥、拒絕簽署知情同意書者。納入的aMCI患者，按照計(jì)算機(jī)隨機(jī)數(shù)字法隨機(jī)分為治療組(rTMS組)和對(duì)照組(rTMS假刺激)。

1.2方法

1.2.1rTMS干預(yù)過(guò)程(1)實(shí)驗(yàn)設(shè)備經(jīng)顱磁刺激儀：采用CCY-IA 型高性能磁刺激儀，自帶“8”字形線圈(直徑70 mm)，輸出頻率1～100 Hz，線圈表面最大輸出磁場(chǎng)強(qiáng)度為3.5T(武漢依瑞德醫(yī)療設(shè)備新技術(shù)有限公司出品)。(2)操作步驟：①測(cè)量運(yùn)動(dòng)閾值：在治療前用單脈沖磁刺激測(cè)定受試者靜息態(tài)運(yùn)動(dòng)閾值(RMT)，按常規(guī)做法，以右手第一背側(cè)骨間肌肉運(yùn)動(dòng)閾值為參考。線圈放置在左側(cè)半球初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)進(jìn)行刺激，運(yùn)動(dòng)閾值的確定以能在肌電圖上記錄到50 μV 的運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位(MEP)的最小刺激強(qiáng)度為準(zhǔn)。②rTMS刺激參數(shù)設(shè)定：刺激部位為左前額葉背外側(cè)腦區(qū)，頻率10 Hz，刺激時(shí)間2 s，間歇期8 s，如此重復(fù)20次，共400個(gè)脈沖，需時(shí)200 s，刺激強(qiáng)度為80%RMT。每周rTMS治療5次，間隔2 d(即除外周六日)，刺激強(qiáng)度80%RMT，共刺激4 w〔3〕。③對(duì)照組：儀器設(shè)備、刺激參數(shù)、刺激部位分別與rTMS干預(yù)組相同，但當(dāng)定位完成后，實(shí)施刺激時(shí)線圈平面與大腦半球表面垂直，沒有感生電流輸出，不產(chǎn)生刺激。

1.2.2指標(biāo)觀察(1)評(píng)估時(shí)點(diǎn)：治療前、治療結(jié)束時(shí)及治療結(jié)束后1個(gè)月。(2)觀察指標(biāo)①療效指標(biāo)：包括蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)，從整體上評(píng)估患者視空間與執(zhí)行功能、命名、記憶、注意、語(yǔ)言、抽象、延遲回憶、定向等8個(gè)認(rèn)知域；Rivermead行為記憶能力測(cè)驗(yàn)(RBMT)，發(fā)現(xiàn)患者的日常記憶功能受損并監(jiān)測(cè)患者記憶障礙的變化。②不良反應(yīng)。

本研究共篩選病例79例，納入有效病例45例，實(shí)際完成43例，脫落率為2%，其中治療組脫落1例(患者因家中變故無(wú)法繼續(xù)參加)；對(duì)照組刺激脫落1例(患者治療5次后因覺療效不佳而退出治療)。兩組治療前年齡、性別、病程及文化程度MoCA、RBMT量表比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1　兩組患者一般資料比較

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法運(yùn)用SPSS18.0軟件，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。

2　結(jié)　果

2.1兩組患者M(jìn)oCA評(píng)分比較rTMS組治療結(jié)束時(shí)及治療結(jié)束后1個(gè)月，MoCA評(píng)分與治療前比較均明顯升高，且明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。對(duì)照組治療結(jié)束時(shí)及治療結(jié)束后1個(gè)月MoCA評(píng)分與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.2兩組患者RBMT評(píng)分比較rTMS組治療結(jié)束時(shí)及治療結(jié)束后1個(gè)月RBMT評(píng)分與治療前比較明顯升高，且明顯高于與對(duì)照組(P<0.05)。對(duì)照組治療結(jié)束時(shí)RBMT評(píng)分較治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，在治療后1個(gè)月，RBMT評(píng)分與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

2.3不良反應(yīng)處理本研究方案實(shí)施過(guò)程中，共3例患者出現(xiàn)輕微頭痛，均發(fā)生在rTMS組，經(jīng)與患者耐心交流并給予鼓勵(lì)后，患者能繼續(xù)接受治療。

表2　兩組患者M(jìn)oCA評(píng)分比較分)

與治療前比較：1)P<0.05；與對(duì)照組比較：2)P<0.05；下表同

表3　兩組患者RBMT評(píng)分比較分)

3　討　論

Klimesch 等〔4〕發(fā)現(xiàn)rTMS 頻率在自身腦電背景θ節(jié)律(4～8 Hz)以上時(shí)，可提高正常受試者的認(rèn)知能力。盡管目前rTMS刺激參數(shù)尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，治療參數(shù)各異，大量的影像學(xué)研究證實(shí)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)(dlPFC)是實(shí)施認(rèn)知控制的重要腦區(qū)之一，而左側(cè)dlPFC最重要的功能是記憶編碼和維持注意力〔5，6〕?？芍猺TMS改善認(rèn)知的刺激部位多選在左側(cè)dlPFC，頻率多為高頻刺激。Manenti等〔7〕采用高頻(20 Hz,90%MT)rTMS治療記憶衰退老年患者，發(fā)現(xiàn)刺激患者左側(cè)dlPFC較右側(cè)dlPFC有優(yōu)勢(shì)。Guse等〔8〕系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究發(fā)現(xiàn)高頻rTMS刺激左側(cè)dlPFC對(duì)aMCI工作記憶及短暫記憶有促進(jìn)作用，并發(fā)現(xiàn)頻率在10～15 Hz、強(qiáng)度為80%～110%MEP、10～15個(gè)連續(xù)序列之間更能獲得顯著的認(rèn)知改善效果。本研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用高頻rTMS 刺激aMCI患者的左前額葉背外側(cè)后，其認(rèn)知和記憶功能均明顯提高，與上述相關(guān)研究結(jié)果基本一致，本研究還發(fā)現(xiàn)治療結(jié)束后rTMS的作用效果仍可持續(xù)一段時(shí)間。

1Ferman TJ,Smith GE,Kantarci K,etal.Nonamnestic mild cognitive impairment progresses to dementia with Lewy bodies〔J〕.Neurology,2013;81(23):2032-8.

2Drago V,Babiloni C,Bartres-Faz D,etal.Disease tracking markers for Alzheimer′s disease at the prodromal (MCI) stage〔J〕.J Alzheimers Dis,2011;26(Suppl 3):159-99.

3竇組林.經(jīng)顱磁利激技術(shù)基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用〔M〕.北京：人民衛(wèi)生出版社，2012；123-4.

4Klimesch W,Sauseng P,Gerloff C.Enhancing cognitive performance with repetitive transcranial magnetic stimulation at human individual alpha frequency〔J〕.Eur J Neurosci,2003;17(5):1129-33.

5Drumond MH,Myczkowski ML,Maia MC,etal.Transcranial magnetic stimulation to address mild cognitive impairment in the elderly:a randomized controlled study〔J〕.Behav Neurol,2015;2015:287843.

6Anderkova L,Rektorova I.Cognitive effects of repetitive transcranial magnetic stimulation in patients with neurodegenerative diseases - clinician′s perspective〔J〕.J Neurol Sci,2014;339(1-2):15-25.

7Manenti R,Cotelli M,Miniussi C.Successful physiological aging and episodic memory: a brain stimulation study〔J〕.Behav Brain Res,2011;216(1):153-8.

8Guse B,Falkai P,Wobrock T.Cognitive effects of high-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation: a systematic review〔J〕.J Neural Transm (Vienna),2010;117(1):105-22.