柳氮磺吡啶聯(lián)合糖皮質(zhì)激素對老年潰瘍性結(jié)腸炎患者療效、免疫功能、血清炎癥因子及腸黏膜NF-κB、ICAM-1、VCAM-1的影響

吳軍霞　馬阿火

(紹興市人民醫(yī)院　浙江大學(xué)紹興醫(yī)院消化內(nèi)科，浙江　紹興　312000)

潰瘍性結(jié)腸炎(UC)是一種病因復(fù)雜、多因素作用、發(fā)病機制尚不清楚的慢性非特異性炎性疾病〔1〕。目前學(xué)者認(rèn)為該病有許多細胞因子參與免疫反應(yīng)，包括生長因子及黏附分子等〔2〕。但UC中的細胞黏附分子調(diào)控機制尚不十分清楚〔3〕。UC影響患者身心健康，發(fā)生率逐年上升，有惡變性，需積極進行有效治療〔4〕。常規(guī)療法包括免疫抑制劑、水楊酸制劑、生物制劑及糖皮質(zhì)激素等，不同的藥物其效果、安全性也不同。柳氮磺吡啶是治療UC的常用藥物，抗炎、調(diào)節(jié)免疫作用及療效確切，但安全性較低，不良反應(yīng)較大〔5〕。糖皮質(zhì)激素是治療重度UC最常用的藥物之一,可有效控制炎癥、減輕中毒癥狀〔6,7〕，但對兩藥聯(lián)用的療效及其機制研究較少。本研究探討柳氮磺吡啶聯(lián)合糖皮質(zhì)激素對老年UC患者療效、免疫功能、血清炎癥因子及腸黏膜核因子(NF)-κB 、細胞間黏附分子(ICAM)-1、血管細胞黏附分子(VCAM)-1的影響。

1　資料與方法

1.1資料來源選擇紹興市人民醫(yī)院收治的60例老年UC患者作為研究對象，納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)腸鏡檢查確診；②無過敏體質(zhì)；③無心、肝、腎及凝血功能障礙者；④神志清楚，具有良好的依從性；排除標(biāo)準(zhǔn)：①免疫缺陷者；②腸道器質(zhì)性病變者；③臨床資料不全者；④嚴(yán)重精神疾病者；⑤未能嚴(yán)格遵醫(yī)囑者；⑥參加過其他藥物試驗影響結(jié)果者。隨機數(shù)字表法分為兩組，對照組男16例，女14例，平均年齡(69.2±5.04)歲，平均病程(2.3±0.4)年，病情分級：輕度9例，中度12例，重度9例；病變部位：直乙結(jié)腸炎11例，全結(jié)腸炎7例，左半結(jié)腸炎12例；觀察組男17例，女13例，平均年齡(68.6±5.12)歲，平均病程(2.4±0.6)年，病情分級：輕度10例，中度11例，重度9例；病變部位：直乙結(jié)腸炎10例，全結(jié)腸炎9例，左半結(jié)腸炎11例，兩組一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究獲本院倫理委員會批準(zhǔn)，患者及家屬掌握方案內(nèi)容，并簽署同意書。

1.2治療方法所有患者予常規(guī)基礎(chǔ)治療：如保持患者維持水、電解質(zhì)平衡，保證生命體征平穩(wěn)。對照組：柳氮磺吡啶腸溶片(潮州市強基制藥廠生產(chǎn)，批號：20141205)，1.0 g口服，4次/d；觀察組：柳氮磺吡啶腸溶片聯(lián)合糖皮質(zhì)激素潑尼松(昆明制藥集團股份有限公司生產(chǎn)，批號：20141015)10 mg口服，2次/d，兩組均連續(xù)服用2個月。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1臨床療效①治愈：臨床癥狀基本消失，腸鏡復(fù)查腸黏膜恢復(fù)；②有效：臨床癥狀大部分消失，腸鏡復(fù)查腸黏膜存在輕度炎癥；③無效：臨床癥狀無改善，腸鏡復(fù)查無顯著變化。

1.3.2免疫功能測定外周血細胞免疫水平(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)和體液免疫水平〔免疫球蛋白(Ig)M、IgA、IgG〕。

1.3.3血清炎癥因子治療前后分別采集患者血清，酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測血清IL-6、IL-10、TNF-α水平。

1.3.4腸黏膜組織分析RT-qPCR檢測腸黏膜NF-κB、ICAM-1、VCAM-1 mRNA，嚴(yán)格按試劑盒說明書步驟進行相關(guān)操作。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS22.0軟件進行t及χ2檢驗。

2　結(jié)　果

2.1兩組療效比較觀察組總有效率(86.67%，顯效11例，有效15例，無效4例)顯著高于對照組總有效率(60%，顯效7例，有效11例，無效12例，χ2=8.16，P<0.05)。

2.2兩組炎癥因子水平比較治療前，兩組IL-6、IL-10、TNF-α水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組IL-6、IL-10、TNF-α水平均顯著降低，且觀察組顯著低于對照組(P<0.05)，見表1。

2.3兩組免疫功能比較治療前，兩組外周血免疫及體液免疫水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組CD3+、CD4+水平顯著高于對照組，CD8+顯著低于對照組，CD4+/CD8+明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；觀察組IgM、IgA、IgG水平均顯著低于對照組(P<0.05)，見表2，表3。

表1　兩組炎癥因子水平比較

表2　兩組外周血細胞免疫水平比較

表3　兩組體液免疫水平比較

2.4兩組腸黏膜組織NF-κB、ICAM-1、VCAM-1 mRNA表達比較治療前，兩組NF-κB、ICAM-1、VCAM-1 mRNA表達差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后，兩組NF-κB、ICAM-1、VCAM-1 mRNA均顯著低于治療前(P<0.05)，觀察組治療后NF-κB、ICAM-1、VCAM-1 mRNA顯著低于對照組(P<0.05)，見表4。

表4　兩組NF-κB、ICAM-1、VCAM-1 mRNA表達比較

與對照組治療后比較：1)P<0.05

3　討　論

UC是一種炎癥性腸病，病變累及大腸黏膜及下層，以黏液膿血便、腹痛腹瀉等為主要臨床表現(xiàn)〔8〕，還可并發(fā)結(jié)腸息肉、結(jié)腸癌等，病變廣、病情易反復(fù)。老年患者臟器功能衰退，抵抗力下降，其治療一直是臨床工作者的研究熱點。

研究認(rèn)為炎性反應(yīng)在UC發(fā)生、發(fā)展中扮演重要角色，細胞炎癥因子在UC患者中有異常表達，引起一系列腸道炎癥、組織破壞〔9，10〕。在該病發(fā)展過程中，免疫復(fù)合物沉積,并激活相應(yīng)補體，介導(dǎo)細胞活性因子釋放,導(dǎo)致炎癥的發(fā)生，引起臟器炎癥反應(yīng)。IL-6由活化的T細胞、B細胞、內(nèi)皮細胞等產(chǎn)生，刺激各種細胞增殖，誘導(dǎo)巨核細胞成熟，是炎癥急性期反應(yīng)物的主要誘導(dǎo)劑〔11〕；IL-10是一種多功能促炎因子，能夠調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，促進多種炎癥介質(zhì)產(chǎn)生，是反映機體炎癥狀態(tài)的敏感指標(biāo)〔12〕；TNF-α是促炎因子,在UC發(fā)病中有重要作用〔13〕。這些細胞因子可作為UC病情評估的指標(biāo)。黏附分子是一種受體型跨膜糖蛋白，介導(dǎo)細胞黏附，參與炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫。有研究證實細胞黏附分子與UC關(guān)系密切，UC患者結(jié)腸組織及血清中存在多種細胞黏附分子表達增強〔14〕。隨著對NF-κB研究的深入，有研究認(rèn)為黏附分子抗炎可能與NF-κB的活化有關(guān)〔15〕。ICAM-1、VCAM-1基因啟動子上均含有NF-κB結(jié)合位點，各種細胞外刺激激活未活化的NF-κB，促進黏附分子的表達；反過來，細胞黏附分子又可進一步活化NF-κB，形成正反饋調(diào)節(jié)，NF-κB不斷放大〔16〕。

本研究顯示，柳氮磺吡啶聯(lián)合糖皮質(zhì)激素對老年潰瘍性結(jié)腸炎患者療效肯定，能有效抑制促炎因子的表達，減少巨噬細胞、中性粒細胞及血管內(nèi)皮細胞刺激產(chǎn)生IL-6、IL-10的分泌，減少產(chǎn)生TNF-α，抑制炎癥對腸黏膜的損害，調(diào)節(jié)體液免疫，降低老年UC患者NF-κB活性，還發(fā)現(xiàn)ICAM-1、VCAM-1的表達與NF-κB的活化呈正相關(guān)，NF-κB與ICAM-1、VCAM-1的啟動子緊密結(jié)合，證明NF-κB調(diào)控細胞黏附分子的表達，且隨著細胞黏附分子的表達增加，炎癥程度也加重，表明檢測ICAM-1、VCAM-1水平可作為判斷UC療效的指標(biāo)。

1汪悅,查安生.中醫(yī)藥對潰瘍性結(jié)腸炎TLR/MyD88信號通路NF-κB的干預(yù)研究〔J〕.中國中西醫(yī)結(jié)合消化雜志,2014;22(8):426-9.

2沙素梅.Toll樣受體5與黏附侵襲性大腸桿菌LF82在炎癥性腸病發(fā)病中的作用研究〔D〕.西安：第四軍醫(yī)大學(xué),2014.

3游艷,周春,彭錦,等.SNX10在小鼠結(jié)腸炎中的作用及其機制研究〔C〕.蘇州：中國藥理學(xué)會抗炎免疫藥理專業(yè)委員會全國學(xué)術(shù)會議,2014：111.

4李艷萍.潰瘍性結(jié)腸炎癌變機制的研究及結(jié)直腸息肉危險因素分析〔D〕.北京：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院,2014.

5葛飛,朱時林,肖明兵,等.基于腦腸軸研究電針聯(lián)合藥物治療UC的作用機制——附31例臨床資料〔J〕.江蘇中醫(yī)藥,2014;46(12):65-7.

6劉露,馬雅瓊,胡佳辰,等.多藥耐藥基因及臨床危險因素與炎癥性腸病患者激素治療應(yīng)答的關(guān)系〔J〕.中華消化雜志,2014;34(12):817-22.

7劉敏紋.重度潰瘍性結(jié)腸炎糖皮質(zhì)激素臨床療效預(yù)測因素分析及其拯救性治療〔D〕.合肥：安徽醫(yī)科大學(xué),2014.

8鄭麗紅,王海強.中醫(yī)藥治療潰瘍性結(jié)腸炎思路探索〔J〕.光明中醫(yī),2014；28(7):1568-9.

9趙萍,李傳鳳,呂愈敏,等.老年與中青年發(fā)病的潰瘍性結(jié)腸炎患者臨床特點比較〔J〕.中華老年醫(yī)學(xué)雜志,2014;33(5):503-6.

10夏蜀嫻,繆應(yīng)雷.HSF2和促炎癥細胞因子在潰瘍性結(jié)腸炎中的表達〔J〕.世界華人消化雜志,2014；22(30):4683-90.

11王少鑫,浦江,劉超群,等.炎癥因子TNF、IL-6和IL-4在潰瘍性結(jié)腸炎中的表達及臨床意義〔C〕.北京：2014中華醫(yī)學(xué)會北京分會消化系病學(xué)術(shù)年會,2014：104-6.

12王燕,朱向東,段永強,等.四神丸對潰瘍性結(jié)腸炎大鼠結(jié)腸組織病理形態(tài)及血清抗炎、促炎因子平衡的影響〔J〕.中醫(yī)研究,2014;27(1):53-6.

13易文,陳置豐,石孟瓊,等.左金丸阻斷潰瘍性結(jié)腸炎小鼠NF-κB激活MIF、TNF-α及IL-1β、IL-6表達〔J〕.中藥藥理與臨床,2014;30(6):9-13.

14馬俊方,孔超美,張予蜀,等.促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子受體2在潰瘍性結(jié)腸炎中的表達〔J〕.國際消化病雜志,2014;34(2):134-7.

15查王健.高良姜素對支氣管哮喘氣道炎癥的影響及機制研究〔D〕.南京:南京醫(yī)科大學(xué),2014.

16徐思思,張雪竹,劉金鳳,等.腦缺血后核因子-кB信號通路對星形膠質(zhì)細胞活化增殖的影響〔J〕.中國老年學(xué)雜志,2014;34(21):6231-3.