不同劑量比索洛爾對充血性心力衰竭患者心功能、神經(jīng)內(nèi)分泌因子及心臟事件的影響

尹　俊　姚　峰　莊　紅　蔣　偉　張?zhí)K川

(江漢大學(xué)附屬醫(yī)院　武漢市第六醫(yī)院心血管內(nèi)科，湖北　武漢　430015)

充血性心力衰竭(CHF)是心血管疾病進展至晚期的常見癥狀，患者具有生活質(zhì)量低、預(yù)后差、死亡率高等特點。CHF的發(fā)病機制較為復(fù)雜，其中多種內(nèi)源性的神經(jīng)內(nèi)分泌因子和炎癥因子與CHF的發(fā)生、進展有密切關(guān)系，并影響心肌重塑，加重心臟損傷〔1〕。β受體阻滯劑是治療CHF的主要藥物，比索洛爾作為新型β受體阻滯類藥物具有較高的選擇性，能夠有效減緩疾病惡化，抑制心衰進程，降低心臟不良事件發(fā)生率〔2〕。然而，臨床對于比索洛爾的應(yīng)用劑量仍缺乏共識〔3〕。本研究分別應(yīng)用大劑量與小劑量比索洛爾治療CHF患者，旨在探討不同劑量比索洛爾對CHF患者心功能、神經(jīng)內(nèi)分泌因子及心臟事件的影響。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇2014年2月至2016年2月武漢市第六醫(yī)院收治的CHF患者116例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①紐約心臟病協(xié)會心功能分級(NYHA)〔4〕在Ⅱ～Ⅳ級范圍內(nèi)，超聲檢測左心射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≤45%；②患者及其家屬對本次研究知情同意；③本次研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核與批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①需要靜脈應(yīng)用正性肌力藥物；②伴有支氣管痙攣、哮喘等肺部疾??；③Ⅱ～Ⅲ度房室阻滯；④心源性休克；⑤嚴(yán)重心動過緩；⑥病態(tài)竇房結(jié)綜合征；⑦肝功能異常；⑧嚴(yán)重低血壓；⑨有藥物過敏史。按隨機數(shù)字表分為小劑量組與大劑量組，每組58例。小劑量組：男30例，女28例；年齡42～76歲，平均(58.5±5.8)歲；NYHA分級：Ⅳ級5例，Ⅲ級40例，Ⅱ級13例；原發(fā)病：擴張性心肌病20例，高血壓心臟病25例，冠心病10例，風(fēng)濕性心臟病合并瓣膜病3例。大劑量組：男31例，女27例；年齡42～75歲，平均(58.8±5.5)歲；NYHA分級：Ⅳ級4例，Ⅲ級40例，Ⅱ級14例；原發(fā)?。簲U張性心肌病20例，高血壓心臟病24例，冠心病11例，風(fēng)濕性心臟病合并瓣膜病3例。兩組的性別、年齡、NYNA分級及原發(fā)病構(gòu)成比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2方法兩組患者入院后均采取常規(guī)抗心衰治療，包括：患者保持半臥體位，雙腿下垂，給予吸氧保持血氧飽和度95%以上，應(yīng)用氨茶堿解痙；同時給予利尿、洋地黃或多巴酚丁胺等強心、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等治療，嚴(yán)格控制液體入量。在此基礎(chǔ)上，大劑量組比索洛爾(由北京華素制藥股份有限公司提供，國藥準(zhǔn)字H20023132)的應(yīng)用劑量為：1.25 mg/次，1次/d，持續(xù)治療2 w；2.50 mg/次，1次/d，持續(xù)治療2 w；5.00 mg/次，1次/d，持續(xù)治療2 w；7.50 mg/次，1次/d，持續(xù)治療2 w；10.00 mg/次，1次/d，維持4 w，共治療12 w。小劑量組比索洛爾的應(yīng)用劑量為：1.25 mg/次，1次/d，持續(xù)治療2 w；2.50 mg/次，1次/d，持續(xù)治療2 w；5.00 mg/次，1次/d，維持8 w，共治療12 w。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1心功能變化分別于治療前(患者入院即刻)、治療后12 w測定患者心率(HR)、6 min行走距離，應(yīng)用PHILIPS HD 11超聲心動圖測定LVEF、左心室舒張末徑(LVEDd)、左心房內(nèi)徑(LAD)、左心室收縮末徑(LAESd)。

1.3.2神經(jīng)內(nèi)分泌因子分別于治療前(患者入院即刻)、治療后2 w次日晨起空腹?fàn)顟B(tài)下采集10 ml靜脈血，加入抑肽酶與抗凝劑，通過酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測血清內(nèi)皮素(ET)、腦鈉肽(BNP)、去甲腎上腺素(NE)、心鈉素(ANP)水平，試劑盒購自羅氏生物有限公司，具體操作嚴(yán)格按照說明書執(zhí)行。

1.3.3心臟事件治療后隨訪1年，觀察比較兩組心臟事件，包括CHF惡化、心源性死亡。

2　結(jié)　果

2.1兩組患者治療前后心功能指標(biāo)對比兩組治療前各項心功能指標(biāo)對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組HR、LVEDd、LAESd均較治療前顯著降低，LVEF、6 min行走距離較治療前顯著升高(P<0.05)，治療后大劑量組HR、LVEDd、LAESd均顯著低于小劑量組(P<0.05)，大劑量組LVEF、6 min行走距離顯著高于小劑量組(P<0.05)；治療前后兩組LAD對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2兩組患者治療前后神經(jīng)內(nèi)分泌因子的變化兩組治療前血清BNP、ANP、NE及ET對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者血清BNP、ANP、NE及ET均較治療前顯著降低(P<0.05)，大劑量組BNP、ANP、NE及ET均顯著低于小劑量組(P<0.05)。見表2。

表1　兩組患者治療前后心功能指標(biāo)對比

與治療前相比：1)P<0.05;下表同

表2　兩組患者治療前后神經(jīng)內(nèi)分泌因子的變化

2.3兩組心臟事件的發(fā)生情況大劑量組因CHF惡化再入院10例(17.24%)，心源性死亡1例(1.72%)；小劑量組因CHF惡化再入院20例(34.48%)，心源性死亡8例(13.79%)；大劑量組心衰惡化再入院與心源性死亡的發(fā)生率均低于小劑量組(χ2=4.496，5.902;P=0.034，0.015)。

3　討　論

近年來的臨床研究發(fā)現(xiàn)，心室重構(gòu)是誘發(fā)心衰的主要原因，包括心腔容量增加、心肌重量增加、間質(zhì)纖維化及心室性狀變化〔5〕。相關(guān)研究指出，病理性神經(jīng)激素也具有誘發(fā)心衰的作用，通過調(diào)整神經(jīng)激素水平可明顯提升患者的預(yù)后效果〔6〕。目前，β受體阻滯劑是治療心衰的主要藥物，β受體阻滯劑治療CHF的作用主要包括：(1)抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)激活，降低加壓素與腎上腺素分泌，協(xié)同于血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)可以間接降低血管緊張素Ⅱ的形成；(2)抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)被激活后所形成的神經(jīng)激素，避免機體因兒茶酚胺而發(fā)生壞死等不良作用；(3)改善心肌舒張期的興奮度，促使心肌松弛，繼而強化心肌供氧量，保證心肌功能；(4)降低心肌耗氧量，減緩心率；(5)上調(diào)心衰患者的心肌β受體，促使心臟對β受體刺激產(chǎn)生更強的敏感性；(6)對抗心律失?！?，8〕。

比索洛爾屬于二代β受體阻滯劑，具有高選擇性β1受體阻滯作用，口服易吸收，血漿半衰期約為10～12 h〔9〕。研究發(fā)現(xiàn)，比索洛爾與血管平滑肌β1受體的親和力程度較高，與支氣管和血管平滑肌的β2受體親和力很低，服用后生物利用率在90%以上，且不會影響氣道阻力〔10〕。目前，比索洛爾已被用于臨床CHF的治療，然而，臨床對于比索洛爾治療CHF的應(yīng)用劑量仍持有爭議性。BNP是一種由17個氨基酸組成的內(nèi)源性多肽，心肌細(xì)胞是其主要合成部位。研究發(fā)現(xiàn)〔11〕，BNP具有較強的舒張血管作用，在CHF患者中血漿BNP會顯著升高，其水平與患者心功能有關(guān)。ANP是一種內(nèi)源性的神經(jīng)內(nèi)分泌因子，具有抑制腎素分泌，擴張血管的作用，同時可以有效拮抗ET的收縮血管作用。當(dāng)患者心功能降低時，血漿ANP會反應(yīng)性增高，其水平可以反映患者心功能〔12〕。NE及ET則具有明顯的收縮血管功能，也是引起心肌重塑的重要分子。本研究結(jié)果表明大劑量比索洛爾對CHF患者的β阻滯效果更為充分，所以能夠有效抑制神經(jīng)內(nèi)分泌因子的活性，這對降低神經(jīng)內(nèi)分泌因子對心肌的損傷，緩解和逆轉(zhuǎn)心肌重塑有重要意義。HR是反映心臟功能的重要指標(biāo)，HR升高往往表示心臟負(fù)荷過重，心臟出現(xiàn)代償。而LVEF、LVEDd、LAESd是反映左心室收縮功能的重要指標(biāo)，當(dāng)心臟舒張功能異常時LVEDd、LAESd升高，并導(dǎo)致心臟泵血功能下降，LVEF降低。而6 min行走距離則是反映心臟功能的直觀指標(biāo)，當(dāng)患者心功能降低時6 min行走距離下降。本研究結(jié)果顯示大劑量比索洛爾治療后，CHF患者的心功能可見明顯增強，這可能與神經(jīng)內(nèi)分泌因子得到有效抑制，繼而延緩心室重塑，擴張心室有關(guān)〔13，14〕。大劑量比索洛爾可以完全阻斷β受體，繼而避免腎上腺素所介導(dǎo)的內(nèi)源性功能失調(diào)與心肌重塑，減少心肌細(xì)胞凋亡，改善預(yù)后情況。

1李靜，謝誠.慢性心力衰竭患者神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑應(yīng)用調(diào)查與分析〔J〕.中國全科醫(yī)學(xué)，2014；17(7)：839-41，845.

2張海濤，邵輝，趙玉君，等.卡維地洛與比索洛爾治療老年慢性心力衰竭的療效對比〔J〕.臨床薈萃，2014；29(2)：171-4.

3周亞莉，金道群，袁少飛，等.不同劑量比索洛爾治療心力衰竭的臨床療效觀察〔J〕.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2016；14(23)：2791-4.

4王妮，劉偉，畢四銳，等.美托洛爾對心力衰竭患者的 TNF-α、IL-1β、IL-6及心功能NYHA分級狀況的影響及機制研究〔J〕.中國臨床醫(yī)生雜志，2016；44(7)：31-4.

5Shotan A，Zafrir B，Ben Gal T，etal.The management and outcome of hospitalized and ambulatory israeli heart failure patients compared to european heart failure patients：results from the esc heart failure long-term registry〔J〕.Isr Med Assoc J，2017；19(4)：225-30.

6王麗霞，羅萍，黃彥生，等.奈西立肽對老年慢性心力衰竭患者心室重構(gòu)和相關(guān)神經(jīng)激素的影響〔J〕.中華老年心腦血管病雜志，2014；16(1)：4-7.

7Lymperopoulos A，Aukszi B.Angiotensin receptor blocker drugs and inhibition of adrenal beta-arrestin-1-dependent aldosterone production：Implications for heart failure therapy〔J〕.World J Cardiol，2017；9(3)：200-6.

8Miller RJ，Howlett JG，Chiu MH，etal.Relationships among achieved heart rate，β-blocker dose and long-term outcomes in patients with heart failure with atrial fibrillation〔J〕.Open Heart，2016；3(2)：e000520.

9劉茜，程莉，李華，等.比索洛爾治療高齡COPD合并CHF患者的療效及安全性研究〔J〕.重慶醫(yī)學(xué)，2014；43(20)：2577-8.

10Han SW，Choi SW，Ryu KH，etal.Beneficial effect on surrogate markers of heart failure with bisoprolol up-titration to recommended targets in korean patients with heart failure and left ventricular systolic dysfunction〔J〕.Cardiovasc Ther，2016；34(3)：172-9.

11Tripathi R，Wang D，Sullivan R，etal.Depressed corin levels indicate early systolic dysfunction before increases of atrial natriuretic peptide/b-type natriuretic peptide and heart failure development〔J〕.Hypertension，2016；67(2)：362-7.

12孫春雷，周躍.體外膜肺氧合對嚴(yán)重心力衰竭患者血漿ANP、BNP、NT-pro BNP水平的影響〔J〕.浙江醫(yī)學(xué)，2015；37(24)：2007-9.

13Ke Y，Xu D，Li M，etal.Effects of bisoprolol in combination with trimetazidine on the treatment of heart failure and concomitant chronic obstructive pulmonary disease〔J〕.Pak J Med Sci，2016；32(5)：1208-12.

14楊波，周承志，胡有志，等.不同劑量比索洛爾對急性心肌梗死患者心電生理指標(biāo)的影響〔J〕.職業(yè)與健康，2014；30(9)：1288-90.