注射用黃芪多糖輔助治療非小細(xì)胞肺癌的Meta分析

于海艷，陳高峰

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣州 510405）

WHO根據(jù)肺癌生物學(xué)、治療和預(yù)后將肺癌分為2大類：非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌2大類，其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）所占比例超過85%[1-3]，手術(shù)治療是目前治療非小細(xì)胞肺癌最有效的方法，但約1/3的患者在初次確診肺癌時就已處于中晚期[4]，這些患者大多已無明確的手術(shù)指征，故化療在非小細(xì)胞肺癌治療中占據(jù)重要地位，是非小細(xì)胞肺癌患者治療的基石[5-6]。黃芪多糖（Astragalan）是從黃芪中提取的有效活性成分，在輔助治療惡性腫瘤、減輕放化療毒副作用方面有一定療效。為此，筆者根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價方法，對黃芪多糖注射液輔助治療非小細(xì)胞肺癌的臨床有效性和安全性進行系統(tǒng)評價，以期為臨床決策提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 通過計算機檢索，中文數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)（CNKI）、中國科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫，英文數(shù)據(jù)庫包括PubMed、Cochrane圖書館和EMbase數(shù)據(jù)庫。檢索起止時間為該數(shù)據(jù)庫建庫時至2017年4月。中文檢索詞為“非小細(xì)胞肺癌”“非小細(xì)胞型肺癌”“非小細(xì)胞性肺癌”“非小細(xì)胞癌”“肺癌”“NSCLC”“黃芪多糖”；英文檢索詞為“non-small-cell lung cancer”“non-small-cell lung carcinoma”“l(fā)ung cancer”“l(fā)ung tumor”“NS CLC”“astragalan”“astragalus polysaccharides”。根據(jù)情況采取主題詞和自由詞檢索相結(jié)合的方式。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 研究類型：黃芪多糖注射液輔助治療非小細(xì)胞肺癌的隨機對照試驗。研究對象：經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診的Ⅰ到Ⅳ期的非小細(xì)胞型肺癌。干預(yù)措施：對照組為所有以放療或化療為基礎(chǔ)的西醫(yī)治療方案，治療組是在對照組基礎(chǔ)上予以注射用黃芪多糖靜脈輸注。結(jié)局指標(biāo)：1）WHO關(guān)于腫瘤病灶客觀療效評價標(biāo)準(zhǔn)[7]；2）治療前后的χ2評分及以卡氏評分為基礎(chǔ)的生活質(zhì)量改善程度的評估；348WBC、NEU、HGB等實驗室檢查指標(biāo)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 重復(fù)發(fā)表的文獻，數(shù)據(jù)不全的文獻，動物實驗研究文獻，綜述類文獻。

1.4 文獻篩查 由2位研究者按照制定好的檢索詞獨立檢索文獻、篩選文獻，并進行文獻資料提取，交叉核對，有分歧時討論解決，未達(dá)成統(tǒng)一時與第三方討論確定。若需要用到原始文獻中未明確的數(shù)據(jù)時，可通過電話或電子郵件與作者聯(lián)系后獲取相關(guān)數(shù)據(jù)。最終納入的研究信息提取包括：1）研究基本信息；2）干預(yù)措施；3）結(jié)局指標(biāo)；4）不良反應(yīng)。

1.5 文獻質(zhì)量評價 按照Cochrane干預(yù)措施系統(tǒng)評價手冊5.1.0 偏倚風(fēng)險評估工具對納入文獻進行質(zhì)量評價和偏倚風(fēng)險評估：1）隨機方案方法；2）分配方案隱藏；3）受試者及實驗人員盲法的設(shè)置；4）評估者盲法設(shè)置；5）結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；6）選擇性報告結(jié)果；7）其他偏倚。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用RevMan 5.3版本對資料進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。首先對各研究進行異質(zhì)性檢驗評價。若P≥0.1，I2≤50%，說明研究間具有同質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型。若P＜0.1，I2＞50%，則認(rèn)為研究間存在異質(zhì)性，可進一步亞組分析。計數(shù)資料使用相對危險度（RR）作為統(tǒng)計量，連續(xù)資料使用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）進行分析。若連續(xù)型數(shù)據(jù)研究只給出治療前后的均數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)差，且治療前數(shù)據(jù)有統(tǒng)計學(xué)差異，可按照Cochrane干預(yù)措施系統(tǒng)評價手冊5.1.0第16章中所給出公式計算差值標(biāo)準(zhǔn)差。對于等級資料根據(jù)Cochrane干預(yù)措施系統(tǒng)評價手冊5.1.0第9章將較短的有序量表常通過將相鄰分類合并在一起而轉(zhuǎn)換成二分類資料。采用漏斗圖進行發(fā)表偏倚的分析，若異質(zhì)性較大則采用敏感性分析以明確結(jié)果是否穩(wěn)健可信。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索篩選結(jié)果 共計檢索文獻143篇。首先剔除重復(fù)文獻71篇；進一步閱讀文題與摘要排除48篇文獻，其中綜述8篇、干預(yù)措施不符合29篇、干預(yù)對象不符合6篇、動物實驗5篇；進行全文閱讀后排除文獻15篇，其中結(jié)局指標(biāo)不符合9篇，文獻數(shù)據(jù)不完整4篇，對照不符合要求2篇。最后共納入9篇隨機對照試驗[8-16]，共783例患者，其中治療組393例，對照組390例。納入研究的基本情況資料見表1。

表1 納入研究的基本情況資料

2.2 偏倚風(fēng)險評估 在隨機分組方面，2個研究[8,10]采用隨機數(shù)字表法分組，1個研究[9]采用住院序號分組，其余6個研究[11-16]僅描述“隨機分組”，但具體的隨機方法無詳細(xì)描述，評價為“不清楚”。所有研究均未提及盲法及分配方案隱藏情況，評價為“不清楚”。所有研究中的患者均無失訪報道，其中2篇研究[9,14]預(yù)先確定的結(jié)局指標(biāo)未完全報道，評價為“高風(fēng)險”。方法學(xué)質(zhì)量評價按照Cochrane干預(yù)措施系統(tǒng)評價手冊5.1.0第8章Cochrane 協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險評估工具進行評估。

2.3 結(jié)果分析

2.3.1 總有效率 較短的有序量通過將相鄰分類合并在一起而轉(zhuǎn)換成二分類資料。根據(jù)WHO關(guān)于有效率定義標(biāo)準(zhǔn)，將完全緩解（CR）和部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和惡化（PD）分別合并為有效和無效的二分類變量。有5個研究[9-10,12,14,16]報道了WHO腫瘤療效標(biāo)準(zhǔn)。異質(zhì)性檢驗結(jié)果示P = 0.77，I2 = 0%，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示試驗組與對照組相比，治療有效率明顯提高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=1.93，95%CI（1.24，3.00），P＝0.003]。

2.3.2 KPS評分 有2個研究[10-11]報道了治療后KPS評分情況。異質(zhì)性檢驗結(jié)果示P =0.62，I2 = 0%，各研究間統(tǒng)計學(xué)無異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示治療組與對照組相比，KPS評分分值顯著提高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=9.33，95%CI（7.26，11.40），P＜ 0.000 01]。

2.3.3 CD3+水平 有5個研究[8-9,12,15-16]報道了治療后情況。異質(zhì)性檢驗結(jié)果示P = 0.44，I2 = 0%，各研究間統(tǒng)計學(xué)無異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示治療組與對照組相比，可顯著提高CD3+水平，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=11.26，95% CI（10.40，12.11），P＜0.000 01]。

2.3.6 白細(xì)胞計數(shù) 有4個研究[8,10,14,16]報道了治療后WBC情況。異質(zhì)性檢驗結(jié)果示P＝0.21，I2 = 34%，各研究間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性不顯著，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示治療組與對照組相比，WBC水平明顯提高，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=1.81，95%CI（1.49，2.13），P＜0.000 01]。

2.3.7 中性粒細(xì)胞計數(shù) 有3個研究[8,14,16]報道了治療后NEU情況。異質(zhì)性檢驗結(jié)果示P＝0.93，I2=0%，各研究間統(tǒng)計學(xué)無異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示治療組與對照組相比，NEU水平明顯提高，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義［MD=2.23，95% CI（1.84，2.61），P＜0.000 01]。

2.4 偏倚方面 運用 RevMan 5.3 制作漏斗圖，對以上指標(biāo)進行漏斗圖分析，結(jié)果都呈對稱的倒置漏斗圖，且呈現(xiàn)倒漏斗狀，表明發(fā)表偏倚較小。見圖1。

圖1 治療后2組水平比較漏斗圖

3 討論

本研究共納入9項近年來黃芪多糖聯(lián)合放療化療應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌治療的相關(guān)隨機對照試驗，對其進行匯總和分析。結(jié)果顯示：1）在療效方面，黃芪多糖聯(lián)合放療化療應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌，患者總有效率、生活質(zhì)量改善、KPS評分、等指標(biāo)均優(yōu)于單純應(yīng)用放化療治療，具有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異，說明黃芪多糖應(yīng)用于NSCLC輔助治療具有提高療效，增強患者免疫力的作用；2）在安全性方面，治療組在抑制放化療后白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)減少等不良反應(yīng)方面優(yōu)于對照組，說明黃芪多糖作為輔助治療手段能降低放化療的主要毒副作用。但只有1篇研究[14]提及無不良反應(yīng)，其余研究均未描述。

本研究在納入文獻中尚無多中心大型RCT，大部分試驗未詳細(xì)描述隨機方法，是否實施分配隱藏和盲法等不足，在一定程度上導(dǎo)致選擇性、實施、測量等各方面的偏倚。故目前尚需要多中心、大樣本、高質(zhì)量設(shè)計的隨機對照試驗來支持和印證本研究所得出的結(jié)果。

綜上所述，注射用黃芪多糖聯(lián)合放療化療作為NSCLC的輔助治療，在增強療效及免疫力，減少不良反應(yīng)等方面，優(yōu)于單純放化療方案。但本系統(tǒng)評價部分試驗方案設(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn)，樣本量較少，導(dǎo)致上述結(jié)論存在一定偏倚。故還需設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)?shù)亩嘀行拇髽颖玖垦芯?，為指?dǎo)臨床用藥提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

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